Proveditelnost IV Tc-99m-tilmanoceptu pro zobrazování M2-like TAMs u metastatického melanomu (Tilmanocept)

Podle švýcarského federálního statistického úřadu je rakovina hlavní příčinou úmrtí ve Švýcarsku u mužů ve věku 45 až 84 let a žen ve věku 25 až 84 let. Melanom představuje nejnebezpečnější a nejagresivnější formu rakoviny kůže. Výskyt melanomu stoupá a ve Švýcarsku je čtvrtým nejrozšířenějším zhoubným nádorem. V posledních letech bylo dosaženo mnoha pokroků v léčbě diseminovaných onemocnění, a to cílené a imunomodulační léčby (checkpoint inhibitory), buď jako monoterapie nebo v kombinaci. Inhibitory imunitního kontrolního bodu, jako je anti-PD-1, jsou standardní léčbou pokročilého melanomu.

Přes všechen úspěch inhibitorů kontrolních bodů však stále mnoho pacientů nemá z léčby prospěch. Bylo proto učiněno několik pokusů prozkoumat možnou predikci výsledku léčby PD1/PD-L1. Vědecké studie uvádějí, že mutační zátěž, neoantigeny nebo PD1/PD-L1 exprese a/nebo CD8 infiltráty u melanomu jsou prediktivní pro odpověď. Dále se však ukázalo, že také PD-L1 negativní nádory reagují na PD1/PD-L1 blokádu. Jedním z možných vysvětlení by mohla být heterogenita intratumorální exprese PD-L1 nebo heterogenita mezi různými místy nádoru u pacientů s melanomem. Celkově je exprese PD-L1 vysoce závislá na vnějších faktorech, jako je například hypoxie, a proto je vysoce univerzální na různých místech a v průběhu času.

Další důležitý mechanismus rezistence spočívá v nádorovém mikroprostředí, především v inhibičních imunitních buňkách hostitele. Mezi jinými, jako jsou regulační t-buňky (Tregs) nebo myeloidní odvozené kmenové buňky (MDSC), se zdají být zvláště důležité makrofágy spojené s nádorem (TAM) v imunitní modulaci mikroprostředí nádoru.

TAM v mikroprostředí nádoru hrají zásadní roli v progresi rakoviny. Zejména alternativně aktivovaný M2 polarizovaný fenotyp (podobný M2) je potvrzen jako indikátor špatného výsledku pacientů. Během progrese melanomu se protinádorový M1 polarizovaný fenotyp (M1-like) posouvá směrem k M2 fenotypu, který může přímo potlačovat imunitu např. produkcí cytokinů jako TGFb nebo IL-10, spolupracujících na redukci specifické imunitní odpovědi odvozené z CD8. Vývoj v pochopení makrofágového kompartmentu proto vedl k vývoji dalších léčebných strategií jako CSFR-1 řízených protilátek, vykazujících slibné synergické účinky s PD-1 řízenou léčbou a obrácenou rezistenci k léčbě inhibitorem kontrolního bodu.

CD206, také označovaný jako MRC1 (C-typ manózový receptor 1), je makrofágový marker podobný M2 u myši i člověka. Jeho upregulace v makrofázích je činí produkovat IL-10 a TGFb, což identifikuje tuto populaci TAM jako protizánětlivý podtyp.

Tc-99m-tilmanocept je lék schválený FDA/EMA (Lymphoseek™, NAVIDEA Biopharmaceuticals, OH, USA). Radiopeptid se zaměřuje na CD206 s nanomolárními afinitami a je licencován pro mapování a lokalizaci lymfatických uzlin odvádějících rakovinu prsu nebo melanom pomocí subkutánní, intradermální, subareolární nebo peritumorální injekce. Studie prokázaly nadřazenost konvenčních procedur sentinelové uzliny. Technecium Tc-99m se váže na části kyseliny diethylentriaminpentaoctové (DTPA) Tilmanoceptu, čímž se stává indikátorem vhodným pro scintigrafii lymfatických uzlin/SPECT/CT.

Kromě toho nedávné důkazy prokazují jeho roli při detekci systémového zánětu. Díky své vysoké specificitě lze vizualizovat i malé cíle, jako jsou aterosklerotické plaky u myší. Nejnovější studie zkoumaly Tc-99m Tilmanocept jako intravenózní injekci (IV) u pacientů s revmatoidní artritidou. Dávka 150 µg Tilmanoceptu IV, značená 370 MBq Tc-99m- se ukázala jako bezpečná a byla specifická u postižených kloubů všech subjektů, které prodělaly mnohočetné vzplanutí RA, což dokazuje infiltraci těchto kloubů makrofágy CD206+. Několik studií v současnosti zkoumá roli Tc-99m-tilmanoceptu IV a ukazuje slibné výsledky, například u pacientů s Kaposiho sarkomem (NCT03157167) nebo u pacientů s jaterními metastázami (NCT03029988).

Tato studie si klade za cíl prozkoumat proveditelnost a účinnost Tc-99m-tilmanoceptu jako markeru pro CD206+ M2-like TAMs v lézích u pacientů s melanomem. Identifikace korelace přítomnosti M2-like TAMs s výsledkem pacientů, kteří dostávají imunoterapii anti-PD1, by otevřela nové způsoby predikce odpovědi na léčbu ICH. Proto chceme v této pilotní studii učinit první krok k vyhodnocení proveditelnosti Tc-99m-tilmanoceptu jako markeru pro zobrazování M2-like TAMs v metastázách melanomu.

Tento projekt spadá do rizikové kategorie C. Intravenózní injekce byla testována ve fázi I studie s eskalací dávky u subjektů s aktivní revmatoidní artritidou. Subjektům byla podána IV injekce 50, 200 nebo 400 ug Tilmanoceptu značeného 37, 185 nebo 370 MBq Tc-99m. Tato studie uvádí, že IV injekce Tc-99m-tilmanoceptu byla dobře tolerována a v žádné skupině nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky. Nicméně schválení pro Tilmanocept nezahrnuje IV jako způsob podání. Proto je riziková kategorie C.

Nejsou k dispozici žádné údaje určující riziko pro těhotnou ženu nebo plod. Ale stejně jako u každého vyšetření nukleární medicíny bude těhotenství testováno před jakýmkoliv zákrokem a je součástí standardní preventivní péče. Těhotenství je vylučovacím kritériem.

Přestože v klinických studiích s Tc-99m-tilmanoceptem nebyly hlášeny žádné závažné reakce přecitlivělosti, může existovat riziko takové reakce kvůli jeho chemické podobnosti s dextranem. Pacienti budou před podáním dotázáni na předchozí hypersenzitivní reakce na dextran a modifikované formy dextranu. V případě nouze budou použity standardní nouzové postupy.

Účastníci studie nemají okamžitý přínos. Výsledky studie by mohly poskytnout lepší pochopení rozmanitosti odpovědí na imunoterapii a mohly by v budoucnu umožnit předpovědět odpověď pacienta s melanomem na imunoterapii. Tato předpověď by mohla umožnit personalizovanější léčebný plán pro budoucí pacienty s melanomem a mohla by tedy také zabránit zbytečným reakcím toxicity způsobeným imunoterapií.

Obecný design studie Tato studie u 20 pacientů je navržena jako monocentrická, otevřená a nekontrolovaná, explorativní pilotní studie. Do tohoto projektu budou zařazeni pacienti s diagnózou pokročilého melanomu (stadium III-IV) a plánovaní na imunoterapii anti-PD-1. Pacienti dostanou IV 250 µg Tilmanocept, značený 370 MBq Tc-99m (bolusová injekce) podle protokolu Navidea v naší radiofarmaceutické jednotce s certifikací GMP, před prvním cyklem klinicky plánované imunoterapie.

Scintigrafické snímky budou pořizovány dynamicky od doby injekce do +30 minut. Kvantitativní SPECT/CT (xSPECT/CT, Siemens Symbia Intevo, Erlangen, Německo) zobrazení bude prováděno do 1 hodiny p.i. k hodnocení hyperémie a až 3 hodiny p.i. k zobrazení a měření vychytávání receptoru CD206. Data ze skenů budou porovnána s výsledky imunohistochemie z bioptického barvení na TAM a M2-like TAM a retrospektivně s odpovědí na imunoterapii, aby se určila jakákoli korelace mezi M2-like TAM a léčebnou odpovědí. Pro plánované retrospektivní srovnání použijeme data FDG - PET/CT, která se provádí po imunoterapii jako standardní péče. Budeme analyzovat velikost lézí a vychytávání FDG při standardní péči PET/CT u CD206+ a CD206 negativních lézí u Tilmanocept SPECT/CT před a po imunoterapii, abychom určili jakoukoli korelaci mezi vychytáváním CD206 a léčebnou odpovědí.