Machbarkeit von IV Tc-99m-tilmanocept für die Bildgebung von M2-ähnlichen TAMs bei metastasierendem Melanom (Tilmanocept)

Gemäss Bundesamt für Statistik ist Krebs die häufigste Todesursache in der Schweiz bei Männern zwischen 45 und 84 Jahren und Frauen zwischen 25 und 84 Jahren. Das Melanom ist die tödlichste und aggressivste Form von Hautkrebs. Die Inzidenz des Melanoms steigt und ist in der Schweiz die vierthäufigste bösartige Erkrankung. In den letzten Jahren wurden viele Fortschritte in der Behandlung disseminierter Erkrankungen erzielt, nämlich zielgerichtete und immunmodulatorische Behandlungen (Checkpoint-Inhibitoren), entweder als Monotherapie oder in Kombination. Immun-Checkpoint-Inhibitoren wie Anti-PD-1 sind Standardbehandlungen bei fortgeschrittenem Melanom.

Doch trotz aller Erfolge von Checkpoint-Inhibitoren profitieren immer noch viele Patienten nicht von der Behandlung. Daher wurden mehrere Versuche unternommen, um eine mögliche Vorhersage des Ergebnisses einer PD1/PD-L1-Behandlung zu untersuchen. Wissenschaftliche Studien haben gezeigt, dass Mutationslast, Neoantigene oder PD1/PD-L1-Expression und/oder CD8-Infiltrate beim Melanom prädiktiv für das Ansprechen sind. Es wurde jedoch weiterhin gezeigt, dass auch PD-L1-negative Tumoren auf eine PD1/PD-L1-Blockade ansprechen. Eine mögliche Erklärung könnte die Heterogenität der intratumoralen PD-L1-Expression oder die Heterogenität zwischen verschiedenen Tumorlokalisationen bei Melanompatienten sein. Insgesamt ist die PD-L1-Expression stark abhängig von extrinsischen Faktoren, wie zum Beispiel Hypoxie, und daher sehr vielseitig an verschiedenen Orten und im Laufe der Zeit.

Ein weiterer wichtiger Resistenzmechanismus liegt in der Mikroumgebung des Tumors, hauptsächlich in hemmenden Immunzellen des Wirts. Neben anderen, wie regulatorischen T-Zellen (Tregs) oder myeloiden Stammzellen (MDSC), scheinen tumorassoziierte Makrophagen (TAMs) von besonderer Bedeutung bei der Immunmodulation der Tumormikroumgebung zu sein.

TAMs in der Tumormikroumgebung spielen eine wesentliche Rolle bei der Krebsprogression. Insbesondere der alternativ aktivierte M2-polarisierte Phänotyp (M2-like) wird als Indikator für ein schlechtes Behandlungsergebnis bestätigt. Während der Melanomprogression verschiebt sich der antitumorale M1-polarisierte Phänotyp (M1-ähnlich) in Richtung des M2-Phänotyps, der die Immunität direkt unterdrücken kann, beispielsweise durch die Produktion von Zytokinen wie TGFb oder IL-10, die an der Verringerung der spezifischen CD8-abgeleiteten Immunantwort mitwirken. Die Weiterentwicklung des Verständnisses des Makrophagenkompartiments führte daher zur Entwicklung weiterer Behandlungsstrategien als CSFR-1-gerichtete Antikörper, die vielversprechende synergistische Effekte mit der PD-1-gerichteten Behandlung zeigen und die Resistenz gegen die Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren aufheben.

CD206, auch als MRC1 (C-Typ-Mannoserezeptor 1) bezeichnet, ist ein M2-ähnlicher Makrophagenmarker sowohl bei der Maus als auch beim Menschen. Seine Hochregulierung in Makrophagen veranlasst sie, IL-10 und TGFb zu produzieren, wodurch diese TAM-Population als entzündungshemmender Subtyp identifiziert wird.

Tc-99m-tilmanocept ist ein von der FDA/EMA zugelassenes Medikament (Lymphoseek™, NAVIDEA Biopharmaceuticals, OH, USA). Das Radiopeptid zielt mit nanomolaren Affinitäten auf CD206 ab und ist für die Kartierung und Lokalisierung von Brustkrebs oder Melanom entwässernden Lymphknoten mittels subkutaner, intradermaler, subareolärer oder peritumoraler Injektion zugelassen. Studien haben die Überlegenheit gegenüber herkömmlichen Sentinel-Node-Verfahren gezeigt. Technetium Tc-99m bindet an die Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA)-Einheiten von Tilmanocept und macht es zu einem Tracer, der für die Lymphknotenszintigraphie/SPECT/CT geeignet ist.

Darüber hinaus belegen neuere Erkenntnisse seine Rolle bei der Erkennung systemischer Entzündungen. Aufgrund seiner hohen Spezifität können sogar kleine Ziele wie atherosklerotische Plaques in Mäusen sichtbar gemacht werden. Die jüngsten Studien haben Tc-99m Tilmanocept als intravenöse Injektion (IV) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis untersucht. Eine Dosierung von 150 µg Tilmanocept IV, gekennzeichnet mit 370 MBq Tc-99m, hat sich als sicher und spezifisch in den betroffenen Gelenken aller Patienten erwiesen, die mehrere RA-Schübe erlitten hatten, was eine CD206+ Makrophagen-Infiltration dieser Gelenke zeigt. Mehrere Studien untersuchen derzeit die Rolle von Tc-99m-tilmanocept IV und zeigen vielversprechende Ergebnisse, beispielsweise bei Patienten mit Kaposi-Sarkom (NCT03157167) oder bei Patienten mit Lebermetastasen (NCT03029988).

Diese Studie zielt darauf ab, die Durchführbarkeit und Wirksamkeit von Tc-99m-tilmanocept als Marker für CD206+ M2-ähnliche TAMs in Läsionen bei Melanompatienten zu untersuchen. Die Identifizierung einer Korrelation des Vorhandenseins von M2-ähnlichen TAMs mit dem Ergebnis von Patienten, die eine Anti-PD1-Immuntherapie erhalten, würde neue Wege eröffnen, um das Ansprechen auf eine ICH-Behandlung vorherzusagen. Daher wollen wir mit dieser Pilotstudie den ersten Schritt tun, um die Machbarkeit von Tc-99m-tilmanocept als Marker für die Bildgebung von M2-ähnlichen TAMs bei Melanommetastasen zu evaluieren.

Dieses Projekt fällt unter die Risikokategorie C. Die intravenöse Injektion wurde in einer Dosiseskalationsstudie der Phase I bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis getestet. Die Probanden erhielten eine IV-Injektion von 50, 200 oder 400 µg Tilmanocept, markiert mit 37, 185 oder 370 MBq Tc-99m. Diese Studie berichtete, dass die intravenöse Injektion von Tc-99m-Tilmanocept gut vertragen wurde und in keiner Gruppe unerwünschte Arzneimittelwirkungen beobachtet wurden. Dennoch schließt die Zulassung von Tilmanocept IV als Verabreichungsweg nicht ein. Daher ist die Risikokategorie C.

Es sind keine Daten verfügbar, die das Risiko für Schwangere oder den Fötus bestimmen. Aber wie bei jeder nuklearmedizinischen Untersuchung wird die Schwangerschaft vor jedem Eingriff getestet und gehört zum Vorsorgestandard. Schwangerschaft ist ein Ausschlusskriterium.

Obwohl in klinischen Studien mit Tc-99m-Tilmanocept keine schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet wurden, besteht aufgrund der chemischen Ähnlichkeit mit Dextran möglicherweise das Risiko einer solchen Reaktion. Die Patienten werden vor der Verabreichung nach früheren Überempfindlichkeitsreaktionen auf Dextran und modifizierte Formen von Dextran befragt. Im Notfall werden Standard-Notfallverfahren angewendet.

Es gibt keinen unmittelbaren Nutzen für die Studienteilnehmer. Die Ergebnisse der Studie könnten ein besseres Verständnis der Diversität des Ansprechens auf eine Immuntherapie liefern und es in Zukunft ermöglichen, das Ansprechen eines Melanompatienten auf eine Immuntherapie vorherzusagen. Diese Vorhersage könnte einen personalisierteren Behandlungsplan für zukünftige Melanompatienten ermöglichen und könnte daher auch unnötige Toxizitätsreaktionen durch eine Immuntherapie verhindern.

Allgemeines Studiendesign Diese Studie an 20 Patienten ist als monozentrische, offene und unkontrollierte, explorative Pilotstudie konzipiert. Für dieses Projekt werden Patienten rekrutiert, bei denen ein fortgeschrittenes Melanom (Stadium III-IV) diagnostiziert wurde und für die eine Anti-PD-1-Immuntherapie geplant ist. Die Patienten erhalten i.v. 250 µg Tilmanocept, markiert mit 370 MBq Tc-99m (Bolusinjektion) gemäß dem Navidea-Protokoll in unserer GMP-zertifizierten radiopharmazeutischen Einheit vor dem ersten Zyklus der klinisch geplanten Immuntherapie.

Szintigraphiebilder werden dynamisch vom Zeitpunkt der Injektion bis +30 Minuten erfasst. Quantitative SPECT/CT (xSPECT/CT, Siemens Symbia Intevo, Erlangen, Deutschland) Bildgebung wird bis zu 1 Stunde p.i. durchgeführt. zur Beurteilung einer Hyperämie und bis zu 3 Stunden p.i. um die Aufnahme des CD206-Rezeptors abzubilden und zu messen. Die Daten der Scans werden mit immunhistochemischen Ergebnissen aus der Biopsiefärbung für TAMs und M2-ähnliche TAMs und retrospektiv mit dem Ansprechen auf die Immuntherapie verglichen, um eine Korrelation zwischen M2-ähnlichen TAMs und dem Ansprechen auf die Behandlung zu bestimmen. Für den geplanten retrospektiven Vergleich werden wir die FDG-PET/CT-Daten verwenden, die nach der Immuntherapie als Behandlungsstandard durchgeführt werden. Wir werden die Läsionsgröße und die FDG-Aufnahme im Standard-of-Care-PET/CT von CD206+ und CD206-negativen Läsionen in Tilmanocept SPECT/CT vor und nach der Immuntherapie analysieren, um eine Korrelation zwischen der CD206-bezogenen Aufnahme und dem Ansprechen auf die Behandlung zu bestimmen.