Возможность внутривенного введения Tc-99m-тилманоцепта для визуализации M2-подобных ТАМ при метастатической меланоме (Tilmanocept)

По данным Федерального статистического управления Швейцарии, рак является основной причиной смерти в Швейцарии мужчин в возрасте от 45 до 84 лет и женщин в возрасте от 25 до 84 лет. Меланома представляет собой самую опасную и агрессивную форму рака кожи. Заболеваемость меланомой растет, и в Швейцарии это четвертое по распространенности злокачественное новообразование. В последние годы достигнуты значительные успехи в лечении диссеминированного заболевания, а именно в таргетном и иммуномодулирующем лечении (ингибиторы контрольных точек) либо в виде монотерапии, либо в комбинации. Ингибиторы иммунных контрольных точек, такие как анти-PD-1, являются стандартом лечения прогрессирующей меланомы.

Однако, несмотря на все успехи ингибиторов контрольных точек, многие пациенты все еще не получают пользы от лечения. Поэтому было предпринято несколько попыток исследовать возможный прогноз исхода лечения PD1/PD-L1. Научные исследования показали, что мутационная нагрузка, неоантигены или экспрессия PD1/PD-L1 и/или инфильтраты CD8 при меланоме являются предикторами ответа. Однако далее было показано, что также PD-L1-негативные опухоли реагируют на блокаду PD1/PD-L1. Одним из возможных объяснений может быть гетерогенность внутриопухолевой экспрессии PD-L1 или гетерогенность среди различных участков опухоли у пациентов с меланомой. В целом, экспрессия PD-L1 сильно зависит от внешних факторов, таких как, например, гипоксия, и, следовательно, очень изменчива в разных местах и ​​во времени.

Другой важный механизм резистентности лежит в микроокружении опухоли, главным образом в ингибирующих иммунных клетках хозяина. Среди прочих, таких как регуляторные Т-клетки (Treg) или стволовые клетки миелоидного происхождения (MDSC), опухолеассоциированные макрофаги (ТАМ), по-видимому, имеют особое значение в иммуномодуляции микроокружения опухоли.

ТАМ в микроокружении опухоли играют существенную роль в прогрессировании рака. В частности, подтверждено, что альтернативно активированный поляризованный фенотип М2 (М2-подобный) является индикатором неблагоприятного исхода у пациентов. Во время прогрессирования меланомы противоопухолевый поляризованный фенотип M1 (M1-подобный) смещается в сторону фенотипа M2, который может напрямую подавлять иммунитет, например, посредством продукции цитокинов, таких как TGFb или IL-10, участвующие в снижении специфического иммунного ответа, обусловленного CD8. Таким образом, эволюция в понимании макрофагального компартмента привела к разработке дальнейших стратегий лечения в виде антител, направленных против CSFR-1, демонстрирующих многообещающие синергетические эффекты с лечением, направленным на PD-1, и обратимой резистентностью к лечению ингибиторами контрольных точек.

CD206, также называемый MRC1 (маннозный рецептор 1 С-типа), является M2-подобным маркером макрофагов как у мыши, так и у человека. Его активация в макрофагах заставляет их продуцировать IL-10 и TGFb, идентифицируя эту популяцию ТАМ как противовоспалительный подтип.

Tc-99m-тилманоцепт одобрен FDA/EMA (Lymphoseek™, NAVIDEA Biopharmaceuticals, Огайо, США). Радиопептид нацелен на CD206 с наномолярным сродством и лицензирован для картирования и локализации лимфатических узлов, дренирующих рак молочной железы или меланому, с использованием подкожной, внутрикожной, субареолярной или перитуморальной инъекции. Исследования показали превосходство над обычными процедурами сторожевого узла. Технеций Tc-99m связывается с фрагментами диэтилентриаминпентауксусной кислоты (DTPA) тилманоцепта, что делает его индикатором, подходящим для сцинтиграфии лимфатических узлов/ОФЭКТ/КТ.

Кроме того, последние данные подтверждают его роль в выявлении системного воспаления. Благодаря его высокой специфичности можно визуализировать даже небольшие мишени, такие как атеросклеротические бляшки у мышей. В самых последних исследованиях тилманоцепт Tc-99m изучался в виде внутривенной инъекции (в/в) у пациентов с ревматоидным артритом. Доза 150 мкг тилманоцепта внутривенно, меченного 370 МБк Tc-99m, продемонстрировала безопасность и специфичность в отношении пораженных суставов у всех субъектов, перенесших множественные обострения ревматоидного артрита, что свидетельствует об инфильтрации этих суставов макрофагами CD206+. Несколько испытаний в настоящее время изучают роль Tc-99m-тилманоцепта IV и показывают многообещающие результаты, например, у пациентов с саркомой Капоши (NCT03157167) или у пациентов с метастазами в печень (NCT03029988).

Это исследование направлено на изучение осуществимости и эффективности Tc-99m-тилманоцепта в качестве маркера CD206+ M2-подобных ТАМ в поражениях у пациентов с меланомой. Выявление корреляции присутствия M2-подобных ТАМ с исходом пациентов, получающих иммунотерапию против PD1, откроет новые способы прогнозирования ответа на лечение ICH. Поэтому мы хотим сделать первый шаг в этом пилотном исследовании, чтобы оценить возможность использования Tc-99m-тилманоцепта в качестве маркера для визуализации М2-подобных ТАМ при метастазах меланомы.

Этот проект подпадает под категорию риска C. Внутривенная инъекция была протестирована в ходе фазы I испытания повышения дозы на субъектах с активным ревматоидным артритом. Субъектам внутривенно вводили 50, 200 или 400 мкг тилманоцепта, меченного 37, 185 или 370 МБк Tc-99m. В этом исследовании сообщалось, что внутривенная инъекция Tc-99m-тилманоцепта хорошо переносилась, и ни в одной из групп не наблюдалось побочных реакций на лекарства. Тем не менее, одобрение для Тилманоцепта не включает внутривенное введение в качестве пути введения. Поэтому категория риска С.

Нет доступных данных, определяющих риск для беременной женщины или плода. Но, как и при каждом медицинском обследовании, беременность будет проверена до любого вмешательства и является частью стандарта предосторожности. Беременность является критерием исключения.

Хотя в клинических испытаниях Tc-99m-тилманоцепта не сообщалось о серьезных реакциях гиперчувствительности, может существовать риск таких реакций из-за его химического сходства с декстраном. Пациентов будут спрашивать перед введением о предшествующих реакциях гиперчувствительности на декстран и модифицированные формы декстрана. В случае чрезвычайной ситуации будут применяться стандартные аварийные процедуры.

Непосредственной выгоды для участников исследования нет. Результаты исследования могут обеспечить лучшее понимание разнообразия ответов на иммунотерапию и могут позволить в будущем прогнозировать ответ пациента с меланомой на иммунотерапию. Этот прогноз может позволить более персонализированный план лечения будущих пациентов с меланомой и, следовательно, также может предотвратить ненужные токсические реакции, вызванные иммунотерапией.

Общий дизайн исследования. Это исследование с участием 20 пациентов разработано как моноцентрическое, открытое и неконтролируемое исследовательское пилотное исследование. Для участия в этом проекте будут набраны пациенты с диагнозом запущенная меланома (стадия III-IV), которым назначена иммунотерапия против PD-1. Пациенты будут получать внутривенно 250 мкг тилманоцепта, меченного 370 МБк Tc-99m (болюсная инъекция) в соответствии с протоколом Navidea в нашем радиофармацевтическом отделении, сертифицированном GMP, перед первым циклом запланированной клинической иммунотерапии.

Сцинтиграфические изображения будут получены динамически от времени инъекции до +30 минут. Количественная визуализация ОФЭКТ/КТ (xSPECT/CT, Siemens Symbia Intevo, Эрланген, Германия) будет выполняться в течение 1 часа после инъекций. для оценки гиперемии и до 3 часов p.i. для изображения и измерения поглощения рецептора CD206. Данные сканирования будут сравниваться с результатами иммуногистохимии окрашивания биопсии на ТАМ и М2-подобные ТАМ и ретроспективно с реакцией на иммунотерапию, чтобы определить любую корреляцию между М2-подобными ТАМ и реакцией на лечение. Для запланированного ретроспективного сравнения мы будем использовать данные ФДГ - ПЭТ/КТ, которые проводятся после иммунотерапии в качестве стандарта лечения. Мы проанализируем размер поражения и поглощение FDG в стандартном лечении ПЭТ / КТ CD206 + и CD206-негативных поражений в Tilmanocept SPECT / CT до и после иммунотерапии, чтобы определить любую корреляцию между связанным с CD206 поглощением и ответом на лечение.