Gennemførlighed af IV Tc-99m-tilmanocept til billeddannelse af M2-lignende TAM'er i metastatisk melanom (Tilmanocept)

Ifølge det schweiziske føderale statistiske kontor har kræft været den hyppigste dødsårsag i Schweiz for mænd mellem 45 og 84 år og kvinder mellem 25 og 84 år. Melanom, repræsenterer den mest dødelige og mest aggressive form for hudkræft. Forekomsten af ​​melanom er stigende, og i Schweiz er det den fjerde mest forekommende malignitet. I de senere år er der opnået mange fremskridt i behandlingen af ​​spredt sygdom, nemlig målrettede og immunmodulerende behandlinger (checkpoint-hæmmere), enten som monoterapi eller i kombination. Immune checkpoint-hæmmere, såsom anti-PD-1, er standardbehandling for avanceret melanom.

Men på trods af al succesen med checkpoint-hæmmere, har mange patienter stadig ikke gavn af behandlingen. Derfor er der gjort flere forsøg på at undersøge mulig forudsigelse af udfald af PD1/PD-L1 behandling. Videnskabelige undersøgelser rapporterede mutationsbelastning, neoantigener eller PD1/PD-L1-ekspression og/eller CD8-infiltrater i melanom at være prædiktive for respons. Det er dog yderligere blevet vist, at også PD-L1 negative tumorer reagerer på PD1/PD-L1 blokade. En mulig forklaring kunne være heterogeniteten af ​​intratumoral PD-L1-ekspression eller heterogeniteten mellem forskellige tumorsteder hos melanompatienter. Samlet set er PD-L1-ekspressionen meget afhængig af ydre faktorer, som for eksempel hypoxi og derfor meget alsidig på forskellige steder og over tid.

En anden vigtig mekanisme for resistens ligger i tumormikromiljøet, hovedsageligt i værtens hæmmende immunceller. Blandt andre, såsom regulatoriske t-celler (Tregs) eller myeloid afledte stamceller (MDSC), synes tumorassocierede makrofager (TAM'er) af særlig betydning i immunmoduleringen af ​​tumormikromiljøet.

TAM'er i tumormikromiljøet spiller en væsentlig rolle i cancerprogression. Især den alternativt aktiverede M2 ​​polariserede fænotype (M2-lignende) bekræftes som indikator for dårlige patienters resultat. Under melanomprogression skifter den antitumorale M1-polariserede fænotype (M1-lignende) mod M2-fænotypen, som direkte kan undertrykke immunitet for eksempel via produktion af cytokiner som TGFb eller IL-10, der samarbejder i reduktionen af ​​specifik CD8-afledt immunrespons. Udviklingen i forståelsen af ​​makrofagrummet førte derfor til udviklingen af ​​yderligere behandlingsstrategier som CSFR-1-rettede antistoffer, der viser lovende synergieffekter med PD-1-rettet behandling og omvendt resistens over for behandling med checkpoint-hæmmere.

CD206, også betegnet som MRC1 (C-type mannosereceptor 1), er en M2-lignende makrofagmarkør i både mus og mennesker. Dens opregulering i makrofager gør dem til at producere IL-10 og TGFb, hvilket identificerer denne TAM-population som anti-inflammatorisk undertype.

Tc-99m-tilmanocept er et FDA/EMA godkendt lægemiddel (Lymphoseek™, NAVIDEA Biopharmaceuticals, OH, USA). Radiopeptidet er målrettet mod CD206 med nano-molære affiniteter og er licenseret til kortlægning og lokalisering af lymfeknuder, der dræner brystkræft eller melanom ved hjælp af subkutan, intradermal, subareolær eller peritumoral injektion. Undersøgelser har vist overlegenhed i forhold til konventionelle vagteknudeprocedurer. Technetium Tc-99m binder sig til diethylentriaminpentaeddikesyre (DTPA) dele af Tilmanocept, hvilket gør det til et sporstof, velegnet til lymfeknudescintigrafi/SPECT/CT.

Desuden fastslår nyere beviser dens rolle til at opdage systemisk inflammation. På grund af dens høje specificitet kan selv små mål som aterosklerotiske plaques i mus visualiseres. De seneste forsøg har undersøgt Tc-99m Tilmanocept som intravenøs injektion (IV) hos patienter med reumatoid arthritis. En dosis på 150 µg Tilmanocept IV, mærket med 370 MBq Tc-99m-har vist sig at være sikker og var specifik i afficerede led hos alle forsøgspersoner, som havde gennemgået flere RA-udbrud, hvilket viser CD206+ makrofaginfiltration af disse led. Adskillige forsøg undersøger i øjeblikket rollen af ​​Tc-99m-tilmanocept IV og viser lovende resultater, for eksempel hos patienter med Kaposi Sarcoma (NCT03157167) eller hos patienter med levermetastaser (NCT03029988).

Denne undersøgelse har til formål at undersøge gennemførligheden og effektiviteten af ​​Tc-99m-tilmanocept som en markør for CD206+ M2-lignende TAM'er i læsioner hos melanompatienter. Identifikationen af ​​en korrelation af M2-lignende TAMs tilstedeværelse med resultatet af patienter, der modtager anti-PD1-immunterapi, ville åbne op for nye måder at forudsige ICH-behandlingsrespons. Derfor ønsker vi at tage det første skridt med denne pilotundersøgelse for at evaluere gennemførligheden af ​​Tc-99m-tilmanocept som en markør for billeddannelse af M2-lignende TAM'er i melanommetastaser.

Dette projekt falder ind under risikokategori C. Intravenøs injektion var blevet testet i et fase I-dosiseskaleringsforsøg i forsøgspersoner med aktiv reumatoid arthritis. Forsøgspersonerne fik en IV-injektion på 50, 200 eller 400 µg Tilmanocept mærket med 37, 185 eller 370 MBq Tc-99m. Denne undersøgelse rapporterede, at IV-injektion af Tc-99m-tilmanocept var veltolereret, og ingen bivirkninger blev observeret i nogen gruppe. Ikke desto mindre inkluderer godkendelsen af ​​Tilmanocept ikke IV som administrationsvej. Derfor er risikokategorien C.

Der er ingen tilgængelige data, der bestemmer risikoen for gravide kvinder eller fosteret. Men som for enhver nuklearmedicinsk eksamen, vil graviditet blive testet før enhver indgriben og er en del af standarden for plejeforsigtighed. Graviditet er et udelukkelseskriterium.

Selvom der ikke blev rapporteret alvorlige overfølsomhedsreaktioner i kliniske forsøg med Tc-99m-tilmanocept, kan der være en risiko for en sådan reaktion på grund af dens kemiske lighed med dextran. Patienterne vil inden administration blive spurgt om tidligere overfølsomhedsreaktioner over for dextran og modificerede former for dextran. I nødstilfælde vil standardnødprocedurer blive anvendt.

Der er ingen umiddelbar fordel for undersøgelsens deltagere. Resultaterne af undersøgelsen kan give en bedre forståelse af mangfoldigheden af ​​responser på immunterapi og kan i fremtiden gøre det muligt at forudsige en melanompatients respons på immunterapi. Denne forudsigelse kunne muliggøre en mere personlig behandlingsplan for fremtidige melanompatienter og kunne derfor også forhindre unødvendige toksicitetsreaktioner forårsaget af immunterapi.

Generelt studiedesign Dette studie med 20 patienter er designet som et monocentrisk, åbent og ukontrolleret, eksplorativt pilotstudie. Patienter diagnosticeret med fremskreden melanom (stadium III-IV) og planlagt til anti-PD-1 immunterapi vil blive rekrutteret til dette projekt. Patienterne vil modtage IV 250 µg Tilmanocept, mærket med 370 MBq Tc-99m (bolusinjektion) i henhold til Navideas protokol i vores GMP-certificerede radiofarmaceutiske enhed, før den første cyklus af klinisk planlagt immunterapi.

Scintigrafibilleder vil blive erhvervet dynamisk fra tidspunktet for injektion til +30 minutter. Kvantitativ SPECT/CT (xSPECT/CT, Siemens Symbia Intevo, Erlangen, Tyskland) billeddannelse vil blive udført i op til 1 time p.i. for at evaluere hyperæmi, og op til 3 timer p.i. at afbilde og måle CD206-receptoroptagelsen. Dataene fra scanningerne vil blive sammenlignet med immunhistokemiresultater fra biopsifarvning for TAM'er og M2-lignende TAM'er og retrospektivt med respons på immunterapien for at bestemme enhver sammenhæng mellem M2-lignende TAM'er og behandlingsrespons. Til den planlagte retrospektive sammenligning vil vi bruge FDG - PET/CT-data, der er udført efter immunterapien som standardbehandling. Vi vil analysere læsionsstørrelsen og FDG - optagelse i standardbehandling PET/CT af CD206+ og CD206 negative læsioner i Tilmanocept SPECT/CT før og efter immunterapi for at bestemme enhver sammenhæng mellem CD206 relateret optagelse og behandlingsrespons.