Viabilidade de IV Tc-99m-tilmanocept para imagens de TAMs semelhantes a M2 em melanoma metastático (Tilmanocept)

De acordo com o Escritório Federal de Estatística da Suíça, o câncer tem sido a principal causa de morte na Suíça para homens com idade entre 45 e 84 anos e mulheres com idade entre 25 e 84 anos. Melanoma, representa a forma mais letal e agressiva de câncer de pele. A incidência de melanoma está aumentando e, na Suíça, é a quarta neoplasia maligna mais frequente. Nos últimos anos, muitos avanços foram alcançados no tratamento da doença disseminada, nomeadamente tratamentos direcionados e imunomoduladores (inibidores de checkpoint), em monoterapia ou em combinação. Os inibidores do ponto de verificação imunológico, como o anti-PD-1, são o tratamento padrão para o melanoma avançado.

No entanto, apesar de todo o sucesso dos inibidores de checkpoint, muitos pacientes ainda não se beneficiam do tratamento. Portanto, várias tentativas foram feitas para investigar a possível previsão do resultado do tratamento com PD1/PD-L1. Estudos científicos relataram carga mutacional, neoantígenos ou expressão de PD1/PD-L1 e/ou infiltrados de CD8 em melanoma como preditivos de resposta. No entanto, foi demonstrado ainda que também os tumores PD-L1 negativos respondem ao bloqueio PD1/PD-L1. Uma possível explicação poderia ser a heterogeneidade da expressão intratumoral de PD-L1 ou a heterogeneidade entre diferentes locais tumorais em pacientes com melanoma. No geral, a expressão de PD-L1 é altamente dependente de fatores extrínsecos, como por exemplo hipóxia e, portanto, altamente versátil em diferentes locais e ao longo do tempo.

Outro importante mecanismo de resistência reside no microambiente tumoral, principalmente nas células imunes inibitórias do hospedeiro. Entre outros, tais como células t reguladoras (Tregs) ou células-tronco derivadas de mieloides (MDSC), macrófagos associados a tumores (TAMs) parecem de particular importância na modulação imune do microambiente tumoral.

TAMs no microambiente do tumor desempenham um papel essencial na progressão do câncer. Particularmente, o fenótipo M2 polarizado alternativamente ativado (semelhante a M2) é confirmado como indicador de resultados ruins dos pacientes. Durante a progressão do melanoma, o fenótipo M1 polarizado antitumoral (semelhante a M1) muda para o fenótipo M2, que pode suprimir diretamente a imunidade, por exemplo, através da produção de citocinas como TGFb ou IL-10, cooperando na redução da resposta imune derivada de CD8 específica. A evolução na compreensão do compartimento de macrófagos levou, portanto, ao desenvolvimento de outras estratégias de tratamento como anticorpos direcionados a CSFR-1, mostrando efeitos sinérgicos promissores com tratamento direcionado a PD-1 e resistência reversa ao tratamento com inibidor de checkpoint.

CD206, também denominado como MRC1 (receptor 1 de manose tipo C), é um marcador de macrófago semelhante a M2 em camundongos e humanos. Sua regulação positiva em macrófagos os torna produtores de IL-10 e TGFb, identificando esta população de TAM como subtipo anti-inflamatório.

Tc-99m-tilmanocept é um medicamento aprovado pela FDA/EMA (Lymphoseek™, NAVIDEA Biopharmaceuticals, OH, EUA). O radiopeptídeo tem como alvo CD206 com afinidades nanomolares e é licenciado para mapeamento e localização de linfonodos que drenam câncer de mama ou melanoma usando injeção subcutânea, intradérmica, subareolar ou peritumoral. Estudos demonstraram superioridade aos procedimentos convencionais de linfonodo sentinela. O tecnécio Tc-99m liga-se às porções do ácido dietilenotriaminopentacético (DTPA) do Tilmanocept, tornando-o um marcador adequado para cintilografia de linfonodos/SPECT/CT.

Além disso, evidências recentes estabelecem seu papel na detecção de inflamação sistêmica. Devido à sua alta especificidade, até mesmo pequenos alvos como placas ateroscleróticas em camundongos podem ser visualizados. Os estudos mais recentes investigaram o Tc-99m Tilmanocept como injeção intravenosa (IV) em pacientes com artrite reumatoide. Uma dosagem de 150 µg de Tilmanocept IV, marcada com 370 MBq de Tc-99m, demonstrou ser segura e específica nas articulações afetadas de todos os indivíduos que sofreram múltiplas crises de AR, o que demonstra a infiltração de macrófagos CD206+ nessas articulações. Vários estudos atualmente investigam o papel do Tc-99m-tilmanocept IV e mostram resultados promissores, por exemplo, em pacientes com sarcoma de Kaposi (NCT03157167) ou em pacientes com metástases hepáticas (NCT03029988).

Este estudo tem como objetivo investigar a viabilidade e eficácia do Tc-99m-tilmanocept como um marcador para TAMs tipo CD206+ M2 em lesões em pacientes com melanoma. A identificação de uma correlação da presença de TAMs semelhantes a M2 com o resultado de pacientes recebendo imunoterapia anti-PD1 abriria novas maneiras de prever a resposta ao tratamento de ICH. Portanto, queremos dar o primeiro passo com este estudo piloto para avaliar a viabilidade de Tc-99m-tilmanocept como um marcador de imagem de TAMs semelhantes a M2 em metástases de melanoma.

Este projeto se enquadra na categoria de risco C. A Injeção Intravenosa foi testada em um estudo de escalonamento de dose de Fase I em indivíduos com artrite reumatoide ativa. Os indivíduos receberam uma injeção IV de 50, 200 ou 400 µg de Tilmanocept marcado com 37, 185 ou 370 MBq de Tc-99m. Este estudo relatou que a injeção IV de Tc-99m-tilmanocept foi bem tolerada e nenhuma reação adversa ao medicamento foi observada em nenhum grupo. No entanto, a aprovação do Tilmanocept não inclui a via IV como via de administração. Portanto, a categoria de risco é C.

Não existem dados disponíveis que determinem o risco para a mulher grávida ou o feto. Mas, como todo exame de medicina nuclear, a gravidez será testada antes de qualquer intervenção e faz parte do padrão de cuidado. A gravidez é um critério de exclusão.

Embora nenhuma reação de hipersensibilidade grave tenha sido relatada em ensaios clínicos com Tc-99m-tilmanocept, pode haver risco de tal reação devido à sua semelhança química com o dextrano. Os pacientes serão questionados antes da administração sobre reações anteriores de hipersensibilidade ao dextrano e formas modificadas de dextrano. Em caso de emergência, procedimentos de emergência padrão serão empregados.

Não há benefício imediato para os participantes do estudo. Os resultados do estudo podem fornecer uma melhor compreensão da diversidade de respostas à imunoterapia e permitir no futuro prever a resposta de um paciente com melanoma à imunoterapia. Essa previsão pode permitir um plano de tratamento mais personalizado para futuros pacientes com melanoma e, portanto, também evitar reações de toxicidade desnecessárias causadas pela imunoterapia.

Desenho geral do estudo Este estudo em 20 pacientes foi concebido como um estudo piloto exploratório monocêntrico, aberto e não controlado. Pacientes diagnosticados com melanoma avançado (estágio III-IV) e agendados para imunoterapia anti-PD-1 serão recrutados para este projeto. Os pacientes receberão 250 µg de Tilmanocept IV, marcado com 370 MBq de Tc-99m (injeção em bolus) de acordo com o protocolo da Navidea em nossa unidade radiofarmacêutica certificada GMP, antes do primeiro ciclo de imunoterapia clinicamente programada.

As imagens de cintilografia serão adquiridas dinamicamente desde o momento da injeção até +30 minutos. As imagens quantitativas de SPECT/CT (xSPECT/CT, Siemens Symbia Intevo, Erlangen, Alemanha) serão realizadas até 1 hora p.i. para avaliar hiperemia, e até 3 horas p.i. para obter imagens e medir a captação do receptor CD206. Os dados dos exames serão comparados com os resultados da imuno-histoquímica da coloração da biópsia para TAMs e TAMs semelhantes a M2 e retrospectivamente com a resposta à imunoterapia para determinar qualquer correlação entre TAMs semelhantes a M2 e a resposta ao tratamento. Para a comparação retrospectiva planejada, usaremos os dados de FDG - PET/CT que é feito após a imunoterapia como padrão de atendimento. Analisaremos o tamanho da lesão e a captação de FDG no PET/CT padrão de tratamento de lesões CD206+ e CD206 negativas no Tilmanocept SPECT/CT antes e depois da imunoterapia para determinar qualquer correlação entre a captação relacionada ao CD206 e a resposta ao tratamento.