전이성 흑색종에서 M2 유사 TAM의 이미징을 위한 IV Tc-99m-tilmanocept의 타당성 (Tilmanocept)

스위스 연방 통계청(Swiss Federal Statistical Office)에 따르면 암은 스위스에서 45~84세 남성과 25~84세 여성의 주요 사망 원인이었습니다. 흑색종은 가장 치명적이고 가장 공격적인 형태의 피부암을 나타냅니다. 흑색종의 발병률은 증가하고 있으며 스위스에서는 네 번째로 많이 발생하는 악성 종양입니다. 최근 몇 년 동안 단일 요법 또는 병용 요법으로 파종성 질병, 즉 표적 및 면역 조절 치료(관문 억제제)의 치료에서 많은 발전이 이루어졌습니다. 항-PD-1과 같은 면역 체크포인트 억제제는 진행성 흑색종 치료의 표준입니다.

그러나 관문 억제제에 의한 모든 성공에도 불구하고 여전히 많은 환자들이 치료의 혜택을 받지 못하고 있습니다. 따라서 PD1/PD-L1 치료에 대한 결과 예측 가능성을 조사하기 위한 여러 시도가 있었습니다. 과학적 연구에서는 흑색종에서 돌연변이 부하, 신생항원 또는 PD1/PD-L1 발현 및/또는 CD8 침윤이 반응을 예측할 수 있다고 보고했습니다. 그러나 PD-L1 음성 종양도 PD1/PD-L1 차단에 반응하는 것으로 추가로 밝혀졌습니다. 한 가지 가능한 설명은 종양 내 PD-L1 발현의 이질성 또는 흑색종 환자의 다른 종양 부위 간의 이질성일 수 있습니다. 전반적으로 PD-L1 발현은 예를 들어 저산소증과 같은 외인성 요인에 크게 의존하므로 시간이 지남에 따라 다양한 부위에서 매우 다재다능합니다.

저항의 또 다른 중요한 메커니즘은 주로 숙주의 억제 면역 세포에 있는 종양 미세 환경에 있습니다. 조절 t 세포(Tregs) 또는 골수 유래 줄기 세포(MDSC)와 같은 다른 것들 중에서 종양 관련 대식세포(TAMs)는 종양 미세 환경의 면역 조절에서 특히 중요한 것으로 보입니다.

종양 미세 환경의 TAM은 암 진행에 필수적인 역할을 합니다. 특히, 대안적으로 활성화된 M2 극성화 표현형(M2-유사)은 불량한 환자의 결과의 지표로 확인된다. 흑색종이 진행되는 동안 항종양 M1 극성화 표현형(M1 유사)은 M2 표현형으로 이동하며, 이는 예를 들어 TGFb 또는 IL-10과 같은 사이토카인 생성을 통해 면역을 직접 억제할 수 있으며 특정 CD8 유래 면역 반응의 감소에 협력합니다. 따라서 대식세포 구획에 대한 이해의 진화는 CSFR-1 지시 항체로서 추가 치료 전략의 개발로 이어졌으며, PD-1 지시 치료와 유망한 상승 효과를 보여주고 체크포인트 억제제 치료에 대한 내성을 역전시켰습니다.

MRC1(C형 만노스 수용체 1)이라고도 하는 CD206은 마우스와 인간 모두에서 M2 유사 대식세포 마커입니다. 대식세포에서의 상향 조절은 이들이 IL-10 및 TGFb를 생산하도록 하여 이 TAM 집단을 항염증성 하위 유형으로 식별합니다.

Tc-99m-tilmanocept는 FDA/EMA 승인 약물(Lymphoseek™, NAVIDEA Biopharmaceuticals, OH, USA)입니다. 방사성 펩티드는 나노몰 친화도로 CD206을 표적으로 하며 피하, 피내, 유륜하 또는 종양주위 주사를 사용하여 유방암 또는 흑색종을 배출하는 림프절의 매핑 및 국소화에 대해 허가되었습니다. 연구에 따르면 기존의 센티넬 노드 절차보다 우수합니다. Technetium Tc-99m은 Tilmanocept의 DTPA(diethylenetriaminepentaacetic acid) 모이어티에 결합하여 림프절 신티그래피/SPECT/CT에 적합한 추적자로 만듭니다.

또한, 최근의 증거는 전신 염증을 감지하는 역할을 확립합니다. 높은 특이성으로 인해 마우스의 죽상동맥경화반과 같은 작은 표적도 시각화할 수 있습니다. 가장 최근의 시험에서는 류마티스 관절염 환자의 정맥 주사(IV)로서 Tc-99m 틸마노셉트를 조사했습니다. 370MBq의 Tc-99m으로 표지된 150µg의 틸마노셉트 IV 투여량은 CD206+ 대식세포 침윤을 입증하는 다중 RA 발적을 겪은 모든 피험자의 영향을 받는 관절에서 안전하고 특이적임이 입증되었습니다. 여러 시험에서 현재 Tc-99m-tilmanocept IV의 역할을 조사하고 있으며 예를 들어 카포시 육종 환자(NCT03157167) 또는 간 전이 환자(NCT03029988)에서 유망한 결과를 보여줍니다.

이 연구는 흑색종 환자의 병변에서 CD206+ M2 유사 TAM에 대한 마커로서 Tc-99m-틸마노셉트의 가능성 및 효능을 조사하는 것을 목표로 합니다. 항-PD1 면역요법을 받는 환자의 결과와 M2-유사 TAM 존재의 상관관계를 확인하면 ICH 치료 반응을 예측하는 새로운 방법이 열릴 것입니다. 따라서 우리는 흑색종 전이에서 M2 유사 TAM의 이미징을 위한 마커로서 Tc-99m-tilmanocept의 타당성을 평가하기 위해 이 파일럿 연구의 첫 번째 단계를 수행하고자 합니다.

이 프로젝트는 위험 범주 C에 속합니다. 정맥 주사는 활동성 류마티스 관절염 환자를 대상으로 한 1상 용량 증량 시험에서 테스트되었습니다. 피험자는 37, 185 또는 370 MBq의 Tc-99m으로 표시된 틸마노셉트 50, 200 또는 400µg을 IV 주사했습니다. 이 연구는 Tc-99m-틸마노셉트의 IV 주사에 대한 내약성이 양호했으며 모든 그룹에서 약물 부작용이 관찰되지 않았다고 보고했습니다. 그럼에도 불구하고 틸마노셉트의 승인에는 IV가 투여 경로로 포함되지 않는다. 따라서 위험 범주는 C입니다.

임산부나 태아에 대한 위험을 결정하는 데 사용할 수 있는 데이터는 없습니다. 그러나 모든 핵의학 검사와 마찬가지로 임신은 개입 전에 검사되며 표준 치료 예방 조치의 일부입니다. 임신은 제외 기준입니다.

Tc-99m-tilmanocept의 임상시험에서 심각한 과민반응이 보고되지는 않았지만, 덱스트란과 화학적 유사성으로 인해 그러한 반응의 위험이 있을 수 있습니다. 환자는 투여 전에 덱스트란 및 변형된 형태의 덱스트란에 대한 이전의 과민 반응에 대해 질문할 것입니다. 비상시에는 표준 비상 절차가 사용됩니다.

연구 참여자에게 즉각적인 혜택은 없습니다. 연구 결과는 면역 요법에 대한 반응의 다양성에 대한 더 나은 이해를 제공할 수 있으며 향후 면역 요법에 대한 흑색종 환자의 반응을 예측할 수 있게 합니다. 이 예측은 미래의 흑색종 환자를 위한 보다 개인화된 치료 계획을 가능하게 하여 면역 요법으로 인한 불필요한 독성 반응을 예방할 수 있습니다.

일반 연구 설계 20명의 환자를 대상으로 한 이 연구는 단일 중심, 공개 라벨 및 통제되지 않은 탐색적 파일럿 연구로 설계되었습니다. 진행성 흑색종(III-IV기) 진단을 받고 항 PD-1 면역 요법을 받을 예정인 환자를 이 프로젝트에 모집합니다. 환자는 임상적으로 계획된 면역 요법의 첫 번째 주기 전에 Navidea의 프로토콜에 따라 GMP 인증 방사성 의약품 단위에서 370MBq의 Tc-99m(볼러스 주사)로 라벨링된 IV 250µg Tilmanocept를 투여받게 됩니다.

신티그래피 이미지는 주입 시간부터 +30분까지 동적으로 획득됩니다. 정량적 SPECT/CT(xSPECT/CT, Siemens Symbia Intevo, Erlangen, Germany) 이미징은 최대 1시간 pi에서 수행됩니다. 충혈을 평가하고 최대 3시간 p.i. CD206 수용체 흡수를 이미지화하고 측정합니다. 스캔 데이터는 TAM 및 M2-유사 TAM에 대한 생검 염색으로부터의 면역조직화학 결과와 후향적으로 면역요법에 대한 반응과 비교하여 M2-유사 TAM 및 치료 반응 사이의 상관관계를 결정합니다. 계획된 후향적 비교를 위해 우리는 FDG - 치료의 표준으로 면역 요법 후에 수행되는 PET/CT 데이터를 사용할 것입니다. CD206 관련 섭취와 치료 반응 간의 상관관계를 결정하기 위해 면역요법 전후에 Tilmanocept SPECT/CT에서 CD206+ 및 CD206 음성 병변의 표준 치료 PET/CT에서 병변 크기 및 FDG - 섭취를 분석할 것입니다.