Fattibilità di IV Tc-99m-tilmanocept per l'imaging di TAM simili a M2 nel melanoma metastatico (Tilmanocept)

Secondo l'Ufficio federale di statistica, il cancro è la prima causa di morte in Svizzera per gli uomini tra i 45 e gli 84 anni e per le donne tra i 25 e gli 84 anni. Il melanoma, rappresenta la forma più letale e aggressiva di cancro della pelle. L'incidenza del melanoma è in aumento e in Svizzera è il quarto tumore maligno più diffuso. Negli ultimi anni sono stati compiuti molti progressi nel trattamento della malattia disseminata, in particolare trattamenti mirati e immunomodulatori (inibitori del checkpoint), sia in monoterapia che in combinazione. Gli inibitori del checkpoint immunitario, come l'anti-PD-1, sono lo standard di cura per il melanoma avanzato.

Tuttavia, nonostante tutto il successo degli inibitori del checkpoint, ancora molti pazienti non traggono beneficio dal trattamento. Pertanto, sono stati fatti diversi tentativi per indagare sulla possibile previsione dell'esito del trattamento PD1/PD-L1. Studi scientifici hanno riportato che il carico mutazionale, i neoantigeni o l'espressione di PD1/PD-L1 e/o gli infiltrati di CD8 nel melanoma sono predittivi della risposta. Tuttavia, è stato ulteriormente dimostrato che anche i tumori PD-L1 negativi rispondono al blocco PD1/PD-L1. Una possibile spiegazione potrebbe essere l'eterogeneità dell'espressione intra-tumorale di PD-L1 o l'eterogeneità tra i diversi siti tumorali nei pazienti con melanoma. Nel complesso, l'espressione di PD-L1 è fortemente dipendente da fattori estrinseci, come ad esempio l'ipossia e quindi altamente versatile in diversi siti e nel tempo.

Un altro importante meccanismo di resistenza risiede nel microambiente tumorale, principalmente nelle cellule immunitarie inibitorie dell'ospite. Tra gli altri, come le cellule T regolatorie (Tregs) o le cellule staminali derivate da mieloidi (MDSC), i macrofagi associati al tumore (TAM) sembrano di particolare importanza nella modulazione immunitaria del microambiente tumorale.

I TAM nel microambiente tumorale svolgono un ruolo essenziale nella progressione del cancro. In particolare, il fenotipo polarizzato M2 alternativamente attivato (M2-like) è confermato come indicatore di esito sfavorevole dei pazienti. Durante la progressione del melanoma il fenotipo polarizzato M1 antitumorale (simile a M1) si sposta verso il fenotipo M2, che può sopprimere direttamente l'immunità, ad esempio attraverso la produzione di citochine come TGFb o IL-10, cooperando alla riduzione della risposta immunitaria specifica derivata da CD8. L'evoluzione nella comprensione del compartimento dei macrofagi ha portato quindi allo sviluppo di ulteriori strategie di trattamento come anticorpi diretti contro CSFR-1, mostrando promettenti effetti sinergici con il trattamento diretto contro PD-1 e resistenza invertita al trattamento con inibitori del checkpoint.

CD206, definito anche come MRC1 (recettore del mannosio di tipo C 1), è un marcatore macrofagico simile a M2 sia nel topo che nell'uomo. La sua sovraregolazione nei macrofagi li rende capaci di produrre IL-10 e TGFb, identificando questa popolazione TAM come sottotipo antinfiammatorio.

Tc-99m-tilmanocept è un farmaco approvato dalla FDA/EMA (Lymphoseek™, NAVIDEA Biopharmaceuticals, OH, USA). Il radio-peptide prende di mira il CD206 con affinità nanomolari ed è autorizzato per la mappatura e la localizzazione dei linfonodi che drenano il cancro al seno o il melanoma mediante iniezione sottocutanea, intradermica, subareolare o peritumorale. Gli studi hanno dimostrato la superiorità rispetto alle procedure convenzionali del linfonodo sentinella. Il tecnezio Tc-99m si lega alle porzioni di acido dietilentriamminopentaacetico (DTPA) del Tilmanocept, rendendolo un tracciante, adatto per la scintigrafia linfonodale/SPECT/TC.

Inoltre, prove recenti stabiliscono il suo ruolo nel rilevare l'infiammazione sistemica. Grazie alla sua elevata specificità, è possibile visualizzare anche piccoli bersagli come le placche aterosclerotiche nei topi. Gli studi più recenti hanno studiato Tc-99m Tilmanocept come iniezione endovenosa (IV) in pazienti con artrite reumatoide. Un dosaggio di 150 µg di Tilmanocept IV, marcato con 370 MBq di Tc-99m, si è dimostrato sicuro ed era specifico nelle articolazioni colpite di tutti i soggetti che avevano subito più riacutizzazioni dell'AR, il che dimostra l'infiltrazione di macrofagi CD206+ in queste articolazioni. Diversi studi attualmente studiano il ruolo di Tc-99m-tilmanocept IV e mostrano risultati promettenti, ad esempio nei pazienti con sarcoma di Kaposi (NCT03157167) o nei pazienti con metastasi epatiche (NCT03029988).

Questo studio mira a indagare la fattibilità e l'efficacia di Tc-99m-tilmanocept come marcatore per TAM simili a CD206 + M2 nelle lesioni nei pazienti con melanoma. L'identificazione di una correlazione della presenza di TAM simili a M2 con l'esito dei pazienti che ricevono l'immunoterapia anti-PD1, aprirebbe nuovi modi per prevedere la risposta al trattamento ICH. Pertanto, vogliamo fare il primo passo con questo studio pilota per valutare la fattibilità di Tc-99m-tilmanocept come marker per l'imaging di TAM simili a M2 nelle metastasi del melanoma.

Questo progetto rientra nella categoria di rischio C. L'iniezione endovenosa è stata testata in uno studio di aumento della dose di fase I in soggetti con artrite reumatoide attiva. I soggetti hanno ricevuto un'iniezione endovenosa di 50, 200 o 400 µg di Tilmanocept marcato con 37, 185 o 370 MBq di Tc-99m. Questo studio ha riportato che l'iniezione endovenosa di Tc-99m-tilmanocept è stata ben tollerata e non sono state osservate reazioni avverse al farmaco in nessun gruppo. Tuttavia, l'approvazione per Tilmanocept non include IV come via di somministrazione. Pertanto, la categoria di rischio è C.

Non sono disponibili dati che determinino il rischio per la donna incinta o per il feto. Ma, come per ogni esame di medicina nucleare, la gravidanza verrà testata prima di qualsiasi intervento e fa parte dello standard di precauzione assistenziale. La gravidanza è un criterio di esclusione.

Sebbene non siano state riportate gravi reazioni di ipersensibilità negli studi clinici con Tc-99m-tilmanocept, potrebbe esserci un rischio di tale reazione a causa della sua somiglianza chimica con il destrano. Ai pazienti verrà chiesto prima della somministrazione di precedenti reazioni di ipersensibilità al destrano e alle forme modificate di destrano. In caso di emergenza, verranno utilizzate le normali procedure di emergenza.

Non vi è alcun beneficio immediato per i partecipanti allo studio. I risultati dello studio potrebbero fornire una migliore comprensione della diversità delle risposte all'immunoterapia e potrebbero consentire in futuro di prevedere la risposta di un paziente con melanoma all'immunoterapia. Questa previsione potrebbe consentire un piano di trattamento più personalizzato per i futuri pazienti affetti da melanoma e potrebbe quindi anche prevenire inutili reazioni di tossicità causate dall'immunoterapia.

Disegno generale dello studio Questo studio su 20 pazienti è concepito come uno studio pilota esplorativo monocentrico, in aperto e non controllato. Per questo progetto verranno reclutati pazienti con diagnosi di melanoma avanzato (stadio III-IV) e programmati per l'immunoterapia anti-PD-1. I pazienti riceveranno IV 250 µg di Tilmanocept, marcato con 370 MBq di Tc-99m (iniezione in bolo) secondo il protocollo di Navidea nella nostra unità radiofarmaceutica certificata GMP, prima del primo ciclo di immunoterapia programmata clinicamente.

Le immagini scintigrafiche saranno acquisite dinamicamente dal momento dell'iniezione a +30 minuti. L'imaging SPECT/CT quantitativo (xSPECT/CT, Siemens Symbia Intevo, Erlangen, Germania) verrà eseguito fino a 1 ora p.i. per valutare l'iperemia e fino a 3 ore p.i. per visualizzare e misurare l'assorbimento del recettore CD206. I dati delle scansioni saranno confrontati con i risultati immunoistochimici della colorazione bioptica per TAM e TAM simili a M2 e retrospettivamente con la risposta all'immunoterapia per determinare qualsiasi correlazione tra TAM simili a M2 e risposta al trattamento. Per il confronto retrospettivo pianificato utilizzeremo i dati FDG - PET/CT che vengono eseguiti dopo l'immunoterapia come standard di cura. Analizzeremo la dimensione della lesione e l'assorbimento di FDG nella PET/TC standard di lesioni CD206+ e CD206 negative in Tilmanocept SPECT/CT prima e dopo l'immunoterapia per determinare qualsiasi correlazione tra l'assorbimento correlato al CD206 e la risposta al trattamento.