Wykonalność IV Tc-99m-tilmanocept do obrazowania M2-podobnych TAM w przerzutowym czerniaku (Tilmanocept)

Według Szwajcarskiego Federalnego Urzędu Statystycznego rak jest główną przyczyną śmierci mężczyzn w wieku od 45 do 84 lat oraz kobiet w wieku od 25 do 84 lat. Czerniak, reprezentuje najbardziej śmiercionośną i najbardziej agresywną postać raka skóry. Częstość występowania czerniaka wzrasta iw Szwajcarii jest to czwarty najczęściej występujący nowotwór złośliwy. W ostatnich latach osiągnięto wiele postępów w leczeniu choroby rozsianej, mianowicie leczenia celowanego i immunomodulującego (inhibitory punktów kontrolnych), w monoterapii lub w skojarzeniu. Inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego, takie jak anty-PD-1, są standardem leczenia zaawansowanego czerniaka.

Jednak pomimo całego sukcesu inhibitorów punktów kontrolnych, nadal wielu pacjentów nie odnosi korzyści z leczenia. Dlatego podjęto kilka prób zbadania możliwych przewidywań wyniku leczenia PD1/PD-L1. Badania naukowe wykazały, że ładunek mutacji, neoantygeny lub ekspresja PD1/PD-L1 i/lub nacieki CD8 w czerniaku są predykcyjne dla odpowiedzi. Jednakże wykazano ponadto, że również guzy PD-L1-ujemne odpowiadają na blokadę PD1/PD-L1. Jednym z możliwych wyjaśnień może być heterogeniczność ekspresji PD-L1 wewnątrz guza lub heterogenność między różnymi miejscami guza u pacjentów z czerniakiem. Ogólnie, ekspresja PD-L1 jest wysoce zależna od czynników zewnętrznych, takich jak na przykład niedotlenienie, a zatem jest wysoce zróżnicowana w różnych miejscach iw czasie.

Inny ważny mechanizm oporności leży w mikrośrodowisku guza, głównie w hamujących komórkach odpornościowych gospodarza. Między innymi, takie jak regulatorowe komórki t (Tregs) lub szpikowe komórki macierzyste (MDSC), makrofagi związane z nowotworem (TAM) wydają się mieć szczególne znaczenie w modulacji immunologicznej mikrośrodowiska guza.

TAM w mikrośrodowisku guza odgrywają istotną rolę w progresji raka. W szczególności potwierdzono, że alternatywnie aktywowany spolaryzowany fenotyp M2 (podobny do M2) jest wskaźnikiem złego wyniku leczenia pacjentów. Podczas progresji czerniaka fenotyp spolaryzowany przeciwnowotworowo M1 (podobny do M1) przesuwa się w kierunku fenotypu M2, który może bezpośrednio tłumić odporność, na przykład poprzez wytwarzanie cytokin, takich jak TGFb lub IL-10, współpracujących w redukcji swoistej odpowiedzi immunologicznej pochodzącej od CD8. Ewolucja w zrozumieniu przedziału makrofagów doprowadziła zatem do opracowania dalszych strategii leczenia, takich jak przeciwciała skierowane przeciwko CSFR-1, wykazujące obiecujące efekty synergiczne z leczeniem ukierunkowanym na PD-1 i odwróconą oporność na leczenie inhibitorem punktu kontrolnego.

CD206, określany również jako MRC1 (receptor mannozy typu C 1), jest markerem makrofagów podobnym do M2 zarówno u myszy, jak iu ludzi. Jego regulacja w górę w makrofagach powoduje, że wytwarzają one IL-10 i TGFb, identyfikując tę ​​populację TAM jako podtyp przeciwzapalny.

Tc-99m-tilmanocept jest lekiem zatwierdzonym przez FDA/EMA (Lymphoseek™, NAVIDEA Biopharmaceuticals, OH, USA). Radiopeptyd celuje w CD206 z nanomolowymi powinowactwami i jest licencjonowany do mapowania i lokalizacji węzłów chłonnych drenujących raka piersi lub czerniaka za pomocą wstrzyknięć podskórnych, śródskórnych, podotoczkowych lub okołoguzowych. Badania wykazały wyższość nad konwencjonalnymi procedurami węzła wartowniczego. Technet Tc-99m wiąże się z ugrupowaniami kwasu dietylenotriaminopentaoctowego (DTPA) tilmanoceptu, czyniąc go znacznikiem odpowiednim do scyntygrafii węzłów chłonnych/SPECT/CT.

Ponadto ostatnie dowody wskazują na jego rolę w wykrywaniu ogólnoustrojowego stanu zapalnego. Ze względu na swoją wysoką specyficzność, nawet małe cele, takie jak blaszki miażdżycowe u myszy, mogą być wizualizowane. W ostatnich badaniach oceniano tylmanocept Tc-99m w postaci wstrzyknięcia dożylnego (IV) u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Wykazano, że dawka 150 µg Tilmanoceptu IV, znakowanego 370 MBq Tc-99m, jest bezpieczna i swoista w dotkniętych stawach wszystkich pacjentów, którzy przeszli wielokrotne rzuty RZS, co wskazuje na infiltrację tych stawów przez makrofagi CD206+. Kilka badań obecnie bada rolę Tc-99m-tilmanocept IV i daje obiecujące wyniki, na przykład u pacjentów z mięsakiem Kaposiego (NCT03157167) lub u pacjentów z przerzutami do wątroby (NCT03029988).

To badanie ma na celu zbadanie wykonalności i skuteczności Tc-99m-tilmanocept jako markera TAM podobnych do CD206 + M2 w zmianach u pacjentów z czerniakiem. Identyfikacja korelacji obecności TAM podobnych do M2 z wynikami pacjentów otrzymujących immunoterapię anty-PD1 otworzyłaby nowe sposoby przewidywania odpowiedzi na leczenie ICH. Dlatego chcemy zrobić pierwszy krok w tym badaniu pilotażowym, aby ocenić wykonalność Tc-99m-tilmanocept jako markera do obrazowania TAM podobnych do M2 w przerzutach czerniaka.

Ten projekt należy do kategorii ryzyka C. Wstrzyknięcie dożylne zostało przetestowane w fazie I badania zwiększania dawki u pacjentów z aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów. Osobnicy otrzymali zastrzyk IV 50, 200 lub 400 µg Tilmanoceptu znakowanego 37, 185 lub 370 MBq Tc-99m. W badaniu tym stwierdzono, że wstrzyknięcie dożylne Tc-99m-tilmanocept było dobrze tolerowane iw żadnej grupie nie zaobserwowano żadnych niepożądanych reakcji na lek. Niemniej jednak zatwierdzenie Tilmanoceptu nie uwzględnia IV jako drogi podania. Dlatego kategorią ryzyka jest C.

Brak dostępnych danych określających ryzyko dla kobiety w ciąży lub płodu. Ale, jak w przypadku każdego badania medycyny nuklearnej, ciąża zostanie przetestowana przed jakąkolwiek interwencją i jest częścią standardowego środka ostrożności. Ciąża jest kryterium wykluczającym.

Chociaż w badaniach klinicznych Tc-99m-tilmanocept nie zgłaszano żadnych poważnych reakcji nadwrażliwości, istnieje ryzyko wystąpienia takiej reakcji ze względu na jego chemiczne podobieństwo do dekstranu. Pacjenci zostaną zapytani przed podaniem o wcześniejsze reakcje nadwrażliwości na dekstran i zmodyfikowane formy dekstranu. W nagłych przypadkach zastosowane zostaną standardowe procedury awaryjne.

Nie ma natychmiastowych korzyści dla uczestników badania. Wyniki badania mogą pozwolić lepiej zrozumieć zróżnicowanie odpowiedzi na immunoterapię iw przyszłości przewidywać odpowiedź chorego na czerniaka na immunoterapię. Ta prognoza może pozwolić na bardziej spersonalizowany plan leczenia dla przyszłych pacjentów z czerniakiem, a zatem może również zapobiegać niepotrzebnym reakcjom toksycznym powodowanym przez immunoterapię.

Ogólny projekt badania To badanie z udziałem 20 pacjentów zostało zaprojektowane jako monocentryczne, otwarte i niekontrolowane eksploracyjne badanie pilotażowe. Do projektu rekrutowani będą pacjenci z rozpoznaniem zaawansowanego czerniaka (stadium III-IV) i zakwalifikowani do immunoterapii anty-PD-1. Pacjenci otrzymają IV 250 µg Tilmanoceptu, znakowanego 370 MBq Tc-99m (wstrzyknięcie bolusa) zgodnie z protokołem Navidea w naszej jednostce radiofarmaceutycznej z certyfikatem GMP, przed pierwszym cyklem zaplanowanej klinicznie immunoterapii.

Obrazy scyntygraficzne będą pozyskiwane dynamicznie od momentu wstrzyknięcia do +30 minut. Ilościowe obrazowanie SPECT/CT (xSPECT/CT, Siemens Symbia Intevo, Erlangen, Niemcy) będzie wykonywane do 1 godziny po zabiegu. w celu oceny przekrwienia i do 3 godzin p.i. obrazować i mierzyć wychwyt receptora CD206. Dane ze skanów zostaną porównane z wynikami immunohistochemicznymi z barwienia biopsji TAM i TAM podobnych do M2 oraz retrospektywnie z odpowiedzią na immunoterapię w celu określenia jakiejkolwiek korelacji między TAM podobnymi do M2 a odpowiedzią na leczenie. Do planowanego porównania retrospektywnego wykorzystamy dane FDG - PET/CT wykonane po immunoterapii jako standard postępowania. Przeanalizujemy rozmiar zmiany i wychwyt FDG w standardowych badaniach PET/CT zmian CD206+ i CD206 ujemnych w Tilmanocept SPECT/CT przed i po immunoterapii, aby określić jakąkolwiek korelację między wychwytem związanym z CD206 a odpowiedzią na leczenie.