IV Tc-99m-tilmanoseptin toteutettavuus M2:n kaltaisten TAM:ien kuvantamiseen metastaattisessa melanoomassa (Tilmanocept)

Sveitsin tilastoviraston mukaan syöpä on ollut Sveitsissä 45–84-vuotiaiden miesten ja 25–84-vuotiaiden naisten yleisin kuolinsyy. Melanooma edustaa ihosyövän tappavin ja aggressiivisin muoto. Melanooman ilmaantuvuus on kasvussa ja Sveitsissä se on neljänneksi yleisin pahanlaatuinen kasvain. Viime vuosina on saavutettu monia edistysaskeleita disseminoituneiden sairauksien hoidossa, nimittäin kohdennettuja ja immunomoduloivia hoitoja (tarkistuspisteestäjät), joko monoterapiana tai yhdistelmänä. Immuunitarkistuspisteen estäjät, kuten anti-PD-1, ovat edenneen melanooman hoidon standardi.

Kaikesta tarkistuspisteestäjien menestyksestä huolimatta monet potilaat eivät kuitenkaan hyödy hoidosta. Siksi on tehty useita yrityksiä tutkia mahdollista PD1/PD-L1-hoidon lopputuloksen ennustamista. Tieteelliset tutkimukset raportoivat mutaatiokuormituksen, neoantigeenien tai PD1/PD-L1:n ilmentymisen ja/tai CD8-infiltraatin melanoomassa ennakoivan vasteen. Edelleen on kuitenkin osoitettu, että myös PD-L1-negatiiviset kasvaimet reagoivat PD1/PD-L1-salpaukseen. Yksi mahdollinen selitys voisi olla kasvaimen sisäisen PD-L1:n ilmentymisen heterogeenisyys tai eri kasvainkohtien heterogeenisyys melanoomapotilailla. Kaiken kaikkiaan PD-L1:n ilmentyminen on erittäin riippuvainen ulkoisista tekijöistä, kuten esimerkiksi hypoksiasta, ja siksi erittäin monipuolinen eri paikoissa ja ajan myötä.

Toinen tärkeä resistenssin mekanismi on kasvaimen mikroympäristössä, pääasiassa isännän inhiboivissa immuunisoluissa. Muun muassa, kuten säätelevät t-solut (Tregs) tai myeloidiperäiset kantasolut (MDSC), kasvaimeen liittyvät makrofagit (TAM) näyttävät olevan erityisen tärkeitä kasvaimen mikroympäristön immuunimodulaatiossa.

TAM:illa kasvaimen mikroympäristössä on olennainen rooli syövän etenemisessä. Erityisesti vaihtoehtoisesti aktivoitu M2-polarisoitu fenotyyppi (M2:n kaltainen) on vahvistettu indikaattoriksi huonosta potilaiden tuloksesta. Melanooman etenemisen aikana kasvaimen vastainen M1-polarisoitu fenotyyppi (M1:n kaltainen) siirtyy kohti M2-fenotyyppiä, mikä voi suoraan tukahduttaa immuniteetin esimerkiksi tuottamalla sytokiinejä kuten TGFb:tä tai IL-10:tä, mikä tekee yhteistyötä spesifisen CD8-peräisen immuunivasteen vähentämisessä. Evoluutio makrofagiosaston ymmärtämisessä johti näin ollen uusien hoitostrategioiden kehittämiseen CSFR-1-ohjatuina vasta-aineina, jotka osoittavat lupaavia synergisoivia vaikutuksia PD-1-ohjatun hoidon kanssa ja käänteisen vastustuskyvyn tarkistuspisteen estäjähoidolle.

CD206, jota kutsutaan myös nimellä MRC1 (C-tyypin mannoosireseptori 1), on M2:n kaltainen makrofagimarkkeri sekä hiiressä että ihmisessä. Sen lisääntynyt säätely makrofageissa saa ne tuottamaan IL-10:tä ja TGFb:tä, mikä tunnistaa tämän TAM-populaation anti-inflammatoriseksi alatyypiksi.

Tc-99m-tilmanosepti on FDA/EMA:n hyväksymä lääke (Lymphoseek™, NAVIDEA Biopharmaceuticals, OH, USA). Radiopeptidi kohdistuu CD206:een nanomolaarisella affiniteetilla, ja se on lisensoitu rintasyöpää tai melanoomaa tyhjentävien imusolmukkeiden kartoittamiseen ja paikallistamiseen käyttämällä ihonalaista, intradermaalista, subareolaarista tai peritumoraalista injektiota. Tutkimukset ovat osoittaneet paremmuuden tavanomaisiin vartiosolmumenetelmiin verrattuna. Teknetium Tc-99m sitoutuu Tilmanoseptin dietyleenitriamiinipentaetikkahappoosiin (DTPA) tehden siitä merkkiaineen, joka sopii imusolmukkeiden tuiketutkimukseen/SPECT/CT:hen.

Lisäksi viimeaikaiset todisteet osoittavat sen roolin systeemisen tulehduksen havaitsemisessa. Korkean spesifisyytensä ansiosta jopa pienet kohteet, kuten ateroskleroottiset plakit hiirissä, voidaan visualisoida. Viimeisimmät tutkimukset ovat tutkineet Tc-99m Tilmanoseptia suonensisäisenä injektiona (IV) nivelreumapotilailla. Annos 150 µg Tilmanocept IV, joka on leimattu 370 MBq:lla Tc-99m-:a, on osoittautunut turvalliseksi ja spesifiseksi kaikkien potilaiden sairastuneisiin niveliin, jotka olivat kokeneet useita nivelreumaa, mikä osoittaa CD206+-makrofagien tunkeutumisen näihin niveliin. Useat tutkimukset tutkivat tällä hetkellä Tc-99m-tilmanosept IV:n roolia ja osoittavat lupaavia tuloksia, esimerkiksi potilailla, joilla on Kaposi-sarkooma (NCT03157167) tai potilailla, joilla on maksametastaaseja (NCT03029988).

Tämän tutkimuksen tavoitteena on tutkia Tc-99m-tilmanoseptin toteutettavuutta ja tehokkuutta CD206+ M2:n kaltaisten TAM:ien markkerina melanoomapotilaiden leesioissa. M2:n kaltaisten TAM:ien esiintymisen korrelaation tunnistaminen anti-PD1-immunoterapiaa saavien potilaiden tulosten kanssa avaisi uusia tapoja ennustaa ICH-hoitovastetta. Siksi haluamme ottaa ensimmäisen askeleen tällä pilottitutkimuksella arvioidaksemme Tc-99m-tilmanoseptin toteutettavuutta markkerina M2:n kaltaisten TAM:ien kuvantamisessa melanooman etäpesäkkeissä.

Tämä projekti kuuluu riskiluokkaan C. Laskimonsisäistä injektiota oli testattu vaiheen I annoksen korotustutkimuksessa potilailla, joilla oli aktiivinen nivelreuma. Koehenkilöt saivat IV-injektion 50, 200 tai 400 ug Tilmanoseptia, joka oli leimattu 37, 185 tai 370 MBq:lla Tc-99m:ää. Tämä tutkimus raportoi, että Tc-99m-tilmanoseptin IV-injektio oli hyvin siedetty eikä haittavaikutuksia havaittu missään ryhmässä. Tilmanoceptin hyväksyntä ei kuitenkaan sisällä IV antoreittinä. Siksi riskiluokka on C.

Ei ole saatavilla tietoja, jotka määrittäisivät riskin raskaana olevalle naiselle tai sikiölle. Mutta kuten jokaisessa isotooppilääketieteellisessä tutkimuksessa, raskaus testataan ennen toimenpiteitä, ja se on osa hoidon varotoimia. Raskaus on poissulkemiskriteeri.

Vaikka kliinisissä tutkimuksissa Tc-99m-tilmanoseptilla ei raportoitu vakavia yliherkkyysreaktioita, tällaisen reaktion riski saattaa olla olemassa, koska se on kemiallisesti samankaltainen kuin dekstraani. Potilailta kysytään ennen antoa aiemmista yliherkkyysreaktioista dekstraanille ja dekstraanin modifioiduille muodoille. Hätätapauksissa käytetään normaaleja hätätoimenpiteitä.

Siitä ei ole välitöntä hyötyä tutkimukseen osallistujille. Tutkimuksen tulokset voivat antaa paremman ymmärryksen immunoterapian vasteiden monimuotoisuudesta ja mahdollistaa tulevaisuudessa melanoomapotilaan vasteen immuunihoitoon ennustamisen. Tämä ennuste voisi mahdollistaa yksilöllisemmän hoitosuunnitelman tuleville melanoomapotilaille ja siten myös ehkäistä immunoterapian aiheuttamia tarpeettomia toksisuusreaktioita.

Yleinen tutkimuksen suunnittelu Tämä tutkimus 20 potilaalla on suunniteltu yksikeskiseksi, avoimeksi ja kontrolloimattomaksi pilottitutkimukseksi. Potilaita, joilla on diagnosoitu pitkälle edennyt melanooma (vaihe III-IV) ja joille on määrätty anti-PD-1-immunoterapia, rekrytoidaan tähän projektiin. Potilaat saavat IV 250 µg Tilmanoseptia, joka on leimattu 370 MBq:lla Tc-99m:tä (bolusinjektio) Navidean protokollan mukaisesti GMP-sertifioidussa radiofarmaseuttisessa yksikössämme ennen ensimmäistä kliinisesti määrätyn immunoterapian jaksoa.

Scintigrafiakuvat otetaan dynaamisesti injektiosta +30 minuuttiin. Kvantitatiivinen SPECT/CT-kuvaus (xSPECT/CT, Siemens Symbia Intevo, Erlangen, Saksa) suoritetaan 1 tunnin ajan p.i. hyperemian arvioimiseksi ja enintään 3 tuntia p.i. CD206-reseptorin sisäänoton kuvaamiseen ja mittaamiseen. Skannausten tietoja verrataan immunohistokemiallisiin tuloksiin biopsiavärjäyksestä TAM:ien ja M2:n kaltaisten TAM:ien varalta ja retrospektiivisesti immunoterapiavasteeseen mahdollisen korrelaation määrittämiseksi M2:n kaltaisten TAM:ien ja hoitovasteen välillä. Suunnitellussa retrospektiivisessä vertailussa käytämme hoidon vakiona immunoterapian jälkeen tehtäviä FDG - PET/CT-tietoja. Analysoimme Tilmanocept SPECT/CT:n CD206+- ja CD206-negatiivisten leesioiden leesion koon ja FDG:n oton normaalissa PET/CT:ssä ennen ja jälkeen immunoterapian määrittääksemme korrelaation CD206:een liittyvän oton ja hoitovasteen välillä.