Viabilidad de IV Tc-99m-tilmanocept para la obtención de imágenes de TAM similares a M2 en melanoma metastásico (Tilmanocept)

Según la Oficina Federal de Estadística de Suiza, el cáncer ha sido la principal causa de muerte en Suiza para hombres de entre 45 y 84 años y mujeres de entre 25 y 84 años. El melanoma representa la forma más letal y agresiva de cáncer de piel. La incidencia del melanoma está aumentando y en Suiza es la cuarta neoplasia maligna más frecuente. En los últimos años se han logrado muchos avances en el tratamiento de la enfermedad diseminada, concretamente tratamientos dirigidos e inmunomoduladores (inhibidores de puntos de control), ya sea como monoterapia o en combinación. Los inhibidores de puntos de control inmunitarios, como el anti-PD-1, son el tratamiento estándar para el melanoma avanzado.

Sin embargo, a pesar de todo el éxito de los inhibidores de puntos de control, todavía muchos pacientes no se benefician del tratamiento. Por lo tanto, se han realizado varios intentos para investigar la posible predicción del resultado del tratamiento con PD1/PD-L1. Los estudios científicos informaron que la carga mutacional, los neoantígenos o la expresión de PD1/PD-L1 y/o los infiltrados de CD8 en el melanoma son predictivos de la respuesta. Sin embargo, se ha demostrado además que también los tumores negativos para PD-L1 responden al bloqueo de PD1/PD-L1. Una posible explicación podría ser la heterogeneidad de la expresión intratumoral de PD-L1 o la heterogeneidad entre diferentes sitios tumorales en pacientes con melanoma. En general, la expresión de PD-L1 depende en gran medida de factores extrínsecos, como por ejemplo la hipoxia y, por lo tanto, es muy versátil en diferentes sitios y con el tiempo.

Otro importante mecanismo de resistencia radica en el microambiente tumoral, principalmente en las células inmunes inhibitorias del huésped. Entre otros, como las células T reguladoras (Tregs) o las células madre derivadas de mieloides (MDSC), los macrófagos asociados a tumores (TAM) parecen tener una importancia particular en la inmunomodulación del microambiente tumoral.

Los TAM en el microambiente tumoral juegan un papel esencial en la progresión del cáncer. En particular, el fenotipo polarizado M2 activado alternativamente (similar a M2) se confirma como un indicador de mala evolución de los pacientes. Durante la progresión del melanoma, el fenotipo polarizado M1 antitumoral (similar a M1) cambia hacia el fenotipo M2, que puede suprimir directamente la inmunidad, por ejemplo, a través de la producción de citoquinas como TGFb o IL-10, cooperando en la reducción de la respuesta inmune específica derivada de CD8. La evolución en la comprensión del compartimento de los macrófagos condujo, por lo tanto, al desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento como anticuerpos dirigidos contra CSFR-1, que muestran efectos sinérgicos prometedores con el tratamiento dirigido contra PD-1 y revirtieron la resistencia al tratamiento con inhibidores de puntos de control.

CD206, también denominado MRC1 (receptor 1 de manosa de tipo C), es un marcador de macrófagos similar a M2 tanto en ratones como en humanos. Su regulación al alza en los macrófagos hace que produzcan IL-10 y TGFb, lo que identifica a esta población de TAM como un subtipo antiinflamatorio.

Tc-99m-tilmanocept es un fármaco aprobado por la FDA/EMA (Lymphoseek™, NAVIDEA Biopharmaceuticals, OH, EE. UU.). El radiopéptido se dirige a CD206 con afinidades nanomolares y está autorizado para mapear y localizar ganglios linfáticos que drenan cáncer de mama o melanoma mediante inyección subcutánea, intradérmica, subareolar o peritumoral. Los estudios han demostrado superioridad a los procedimientos convencionales de ganglio centinela. El tecnecio Tc-99m se une a las fracciones de ácido dietilentriaminopentaacético (DTPA) de Tilmanocept, lo que lo convierte en un marcador adecuado para gammagrafía de ganglios linfáticos/SPECT/TC.

Además, la evidencia reciente establece su papel para detectar la inflamación sistémica. Debido a su alta especificidad, se pueden visualizar incluso objetivos pequeños como placas ateroscleróticas en ratones. Los ensayos más recientes han investigado Tc-99m Tilmanocept como inyección intravenosa (IV) en pacientes con artritis reumatoide. Una dosis de 150 µg de Tilmanocept IV, marcada con 370 MBq de Tc-99m, ha demostrado ser segura y específica en las articulaciones afectadas de todos los sujetos que habían sufrido múltiples brotes de AR, lo que demuestra la infiltración de macrófagos CD206+ en estas articulaciones. Varios ensayos investigan actualmente el papel de Tc-99m-tilmanocept IV y muestran resultados prometedores, por ejemplo, en pacientes con sarcoma de Kaposi (NCT03157167) o en pacientes con metástasis hepáticas (NCT03029988).

Este estudio tiene como objetivo investigar la viabilidad y eficacia de Tc-99m-tilmanocept como marcador de TAM similares a CD206+ M2 en lesiones en pacientes con melanoma. La identificación de una correlación de la presencia de TAM similares a M2 con el resultado de los pacientes que reciben inmunoterapia anti-PD1 abriría nuevas formas de predecir la respuesta al tratamiento de ICH. Por lo tanto, queremos dar el primer paso con este estudio piloto para evaluar la viabilidad de Tc-99m-tilmanocept como marcador para la obtención de imágenes de TAM similares a M2 en metástasis de melanoma.

Este proyecto entra en la categoría de riesgo C. La inyección intravenosa se probó en un ensayo de aumento de dosis de Fase I en sujetos con artritis reumatoide activa. Los sujetos recibieron una inyección IV de 50, 200 o 400 µg de Tilmanocept marcado con 37, 185 o 370 MBq de Tc-99m. Este estudio informó que la inyección IV de Tc-99m-tilmanocept fue bien tolerada y no se observaron reacciones adversas al medicamento en ningún grupo. Sin embargo, la aprobación de Tilmanocept no incluye IV como vía de administración. Por lo tanto, la categoría de riesgo es C.

No hay datos disponibles que determinen el riesgo para la mujer embarazada o el feto. Pero, como en todos los exámenes de medicina nuclear, el embarazo se evaluará antes de cualquier intervención y es parte de la precaución estándar de atención. El embarazo es un criterio de exclusión.

Aunque no se informaron reacciones de hipersensibilidad graves en los ensayos clínicos con Tc-99m-tilmanocept, podría haber riesgo de dicha reacción debido a su similitud química con el dextrano. Se preguntará a los pacientes antes de la administración sobre reacciones previas de hipersensibilidad al dextrano y formas modificadas de dextrano. En caso de emergencia, se emplearán los procedimientos de emergencia estándar.

No hay beneficio inmediato para los participantes del estudio. Los resultados del estudio podrían proporcionar una mejor comprensión de la diversidad de respuestas a la inmunoterapia y podrían permitir en el futuro predecir la respuesta de un paciente con melanoma a la inmunoterapia. Esta predicción podría permitir un plan de tratamiento más personalizado para futuros pacientes con melanoma y, por lo tanto, también podría prevenir reacciones de toxicidad innecesarias causadas por la inmunoterapia.

Diseño general del estudio Este estudio en 20 pacientes está diseñado como un estudio piloto exploratorio monocéntrico, abierto y no controlado. Para este proyecto se reclutarán pacientes diagnosticados con melanoma avanzado (estadio III-IV) y programados para inmunoterapia anti-PD-1. Los pacientes recibirán 250 µg de Tilmanocept IV, etiquetados con 370 MBq de Tc-99m (inyección en bolo) según el protocolo de Navidea en nuestra unidad de radiofármacos con certificación GMP, antes del primer ciclo de inmunoterapia clínicamente programada.

Las imágenes de gammagrafía se adquirirán dinámicamente desde el momento de la inyección hasta +30 minutos. Se realizarán imágenes cuantitativas SPECT/CT (xSPECT/CT, Siemens Symbia Intevo, Erlangen, Alemania) hasta 1 hora p.i. para evaluar la hiperemia, y hasta 3 horas p.i. para obtener imágenes y medir la captación del receptor CD206. Los datos de las exploraciones se compararán con los resultados de inmunohistoquímica de la tinción de biopsia para TAM y TAM similares a M2 y retrospectivamente con la respuesta a la inmunoterapia para determinar cualquier correlación entre los TAM similares a M2 y la respuesta al tratamiento. Para la comparación retrospectiva planificada, utilizaremos los datos de FDG - PET/CT que se realizan después de la inmunoterapia como tratamiento estándar. Analizaremos el tamaño de la lesión y la captación de FDG en la PET/TC estándar de lesiones CD206+ y CD206 negativas en Tilmanocept SPECT/CT antes y después de la inmunoterapia para determinar cualquier correlación entre la captación relacionada con CD206 y la respuesta al tratamiento.