Faisabilité du Tc-99m-tilmanocept IV pour l'imagerie des TAM de type M2 dans le mélanome métastatique (Tilmanocept)

Selon l'Office fédéral de la statistique, le cancer est la première cause de décès en Suisse chez les hommes de 45 à 84 ans et les femmes de 25 à 84 ans. Le mélanome représente la forme la plus mortelle et la plus agressive de cancer de la peau. L'incidence du mélanome est en augmentation et en Suisse, il s'agit de la quatrième tumeur maligne la plus fréquente. Au cours des dernières années, de nombreuses avancées ont été réalisées dans le traitement des maladies disséminées, à savoir les traitements ciblés et immunomodulateurs (inhibiteurs de points de contrôle), soit en monothérapie, soit en association. Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, tels que l'anti-PD-1, sont la norme de soins pour le mélanome avancé.

Cependant, malgré tout le succès des inhibiteurs de points de contrôle, de nombreux patients ne bénéficient toujours pas du traitement. Par conséquent, plusieurs tentatives ont été faites pour étudier la prédiction possible des résultats du traitement PD1/PD-L1. Des études scientifiques ont rapporté que la charge mutationnelle, les néoantigènes ou l'expression de PD1/PD-L1 et/ou les infiltrats de CD8 dans le mélanome étaient prédictifs de la réponse. Cependant, il a en outre été démontré que les tumeurs PD-L1 négatives répondent également au blocage de PD1/PD-L1. Une explication possible pourrait être l'hétérogénéité de l'expression intratumorale de PD-L1 ou l'hétérogénéité entre les différents sites tumoraux chez les patients atteints de mélanome. Globalement, l'expression de PD-L1 est fortement dépendante de facteurs extrinsèques, comme par exemple l'hypoxie et donc très polyvalente sur différents sites et dans le temps.

Un autre mécanisme important de résistance réside dans le microenvironnement tumoral, principalement dans les cellules immunitaires inhibitrices de l'hôte. Entre autres, comme les cellules T régulatrices (Tregs) ou les cellules souches dérivées myéloïdes (MDSC), les macrophages associés aux tumeurs (TAM) semblent avoir une importance particulière dans l'immunomodulation du microenvironnement tumoral.

Les TAM du microenvironnement tumoral jouent un rôle essentiel dans la progression du cancer. En particulier, le phénotype polarisé M2 activé alternativement (M2-like) est confirmé comme indicateur de mauvais résultats pour les patients. Au cours de la progression du mélanome, le phénotype polarisé anti-tumoral M1 (M1-like) se déplace vers le phénotype M2, qui peut supprimer directement l'immunité, par exemple via la production de cytokines telles que TGFb ou IL-10, coopérant à la réduction de la réponse immunitaire spécifique dérivée de CD8. L'évolution de la compréhension du compartiment macrophage a donc conduit au développement de nouvelles stratégies de traitement en tant qu'anticorps dirigés contre CSFR-1, montrant des effets synergiques prometteurs avec le traitement dirigé contre PD-1 et une résistance inversée au traitement par inhibiteur de point de contrôle.

Le CD206, également appelé MRC1 (récepteur 1 du mannose de type C), est un marqueur macrophage de type M2 chez la souris et l'homme. Sa régulation positive dans les macrophages les rend capables de produire de l'IL-10 et du TGFb, identifiant cette population de TAM comme sous-type anti-inflammatoire.

Le Tc-99m-tilmanocept est un médicament approuvé par la FDA/EMA (Lymphoseek™, NAVIDEA Biopharmaceuticals, OH, USA). Le radio-peptide cible le CD206 avec des affinités nanomolaires et est autorisé pour la cartographie et la localisation des ganglions lymphatiques drainant le cancer du sein ou le mélanome par injection sous-cutanée, intradermique, sous-aréolaire ou péritumorale. Des études ont montré une supériorité par rapport aux procédures conventionnelles de ganglion sentinelle. Le technétium Tc-99m se lie aux fractions d'acide diéthylènetriaminepentaacétique (DTPA) du tilmanocept, ce qui en fait un traceur adapté à la scintigraphie/SPECT/CT des ganglions lymphatiques.

De plus, des preuves récentes établissent son rôle dans la détection de l'inflammation systémique. En raison de sa haute spécificité, même de petites cibles comme les plaques d'athérosclérose chez la souris peuvent être visualisées. Les essais les plus récents ont étudié le Tc-99m Tilmanocept en injection intraveineuse (IV) chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Une dose de 150 µg de Tilmanocept IV, marqué à 370 MBq de Tc-99m, s'est avérée sûre et spécifique dans les articulations touchées de tous les sujets ayant subi de multiples poussées de PR, ce qui démontre une infiltration de macrophages CD206+ dans ces articulations. Plusieurs essais étudient actuellement le rôle du Tc-99m-tilmanocept IV et montrent des résultats prometteurs, par exemple chez des patients atteints de sarcome de Kaposi (NCT03157167) ou chez des patients présentant des métastases hépatiques (NCT03029988).

Cette étude vise à étudier la faisabilité et l'efficacité du Tc-99m-tilmanocept en tant que marqueur des TAM de type CD206 + M2 dans les lésions chez les patients atteints de mélanome. L'identification d'une corrélation entre la présence de TAM de type M2 et le résultat des patients recevant une immunothérapie anti-PD1 ouvrirait de nouvelles voies pour prédire la réponse au traitement de l'ICH. Par conséquent, nous voulons faire le premier pas avec cette étude pilote pour évaluer la faisabilité du Tc-99m-tilmanocept en tant que marqueur pour l'imagerie des TAM de type M2 dans les métastases de mélanome.

Ce projet relève de la catégorie de risque C. L'injection intraveineuse a été testée dans le cadre d'un essai d'escalade de dose de phase I chez des sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde active. Les sujets ont reçu une injection IV de 50, 200 ou 400 µg de Tilmanocept marqué à 37, 185 ou 370 MBq de Tc-99m. Cette étude a rapporté que l'injection IV de Tc-99m-tilmanocept était bien tolérée et qu'aucun effet indésirable n'a été observé dans aucun groupe. Néanmoins, l'approbation du Tilmanocept n'inclut pas la IV comme voie d'administration. Par conséquent, la catégorie de risque est C.

Il n'y a pas de données disponibles déterminant le risque pour la femme enceinte ou le fœtus. Mais, comme pour tout examen de médecine nucléaire, la grossesse sera testée avant toute intervention et fait partie de la précaution de référence. La grossesse est un critère d'exclusion.

Bien qu'aucune réaction d'hypersensibilité grave n'ait été signalée dans les essais cliniques avec le Tc-99m-tilmanocept, il pourrait y avoir un risque d'une telle réaction en raison de sa similitude chimique avec le dextran. Les patients seront interrogés avant l'administration sur les réactions d'hypersensibilité antérieures au dextran et aux formes modifiées de dextran. En cas d'urgence, les procédures d'urgence standard seront utilisées.

Il n'y a pas de bénéfice immédiat pour les participants à l'étude. Les résultats de l'étude pourraient fournir une meilleure compréhension de la diversité des réponses à l'immunothérapie et pourraient permettre à l'avenir de prédire la réponse d'un patient atteint de mélanome à l'immunothérapie. Cette prédiction pourrait permettre un plan de traitement plus personnalisé pour les futurs patients atteints de mélanome et pourrait donc également prévenir les réactions de toxicité inutiles causées par l'immunothérapie.

Conception générale de l'étude Cette étude portant sur 20 patients est conçue comme une étude pilote exploratoire, monocentrique, ouverte et non contrôlée. Des patients diagnostiqués avec un mélanome avancé (stade III-IV) et programmés pour une immunothérapie anti-PD-1 seront recrutés pour ce projet. Les patients recevront IV 250 µg de Tilmanocept, marqué avec 370 MBq de Tc-99m (injection bolus) selon le protocole de Navidea dans notre unité radiopharmaceutique certifiée GMP, avant le premier cycle d'immunothérapie cliniquement programmé.

Les images de scintigraphie seront acquises dynamiquement depuis le moment de l'injection jusqu'à +30 minutes. L'imagerie quantitative SPECT/CT (xSPECT/CT, Siemens Symbia Intevo, Erlangen, Allemagne) sera réalisée jusqu'à 1 heure p.i. pour évaluer l'hyperémie, et jusqu'à 3 heures p.i. pour imager et mesurer l'absorption du récepteur CD206. Les données des analyses seront comparées aux résultats d'immunohistochimie de la coloration par biopsie pour les TAM et les TAM de type M2 et rétrospectivement avec la réponse à l'immunothérapie pour déterminer toute corrélation entre les TAM de type M2 et la réponse au traitement. Pour la comparaison rétrospective prévue, nous utiliserons les données FDG - PET/CT réalisées après l'immunothérapie comme norme de soins. Nous analyserons la taille de la lésion et l'absorption de FDG dans la norme de soins PET/CT des lésions CD206+ et CD206 négatives dans Tilmanocept SPECT/CT avant et après l'immunothérapie afin de déterminer toute corrélation entre l'absorption liée au CD206 et la réponse au traitement.