Gjennomførbarhet av IV Tc-99m-tilmanocept for avbildning av M2-lignende TAM ved metastatisk melanom (Tilmanocept)

I følge det sveitsiske føderale statistiske kontoret har kreft vært den viktigste dødsårsaken i Sveits for menn mellom 45 og 84 år og kvinner mellom 25 og 84 år. Melanom, representerer den dødeligste og mest aggressive formen for hudkreft. Forekomsten av melanom øker og i Sveits er det den fjerde mest forekommende maligniteten. I løpet av de siste årene har det blitt oppnådd mange fremskritt i behandlingen av spredt sykdom, nemlig målrettede og immunmodulerende behandlinger (sjekkpunkthemmere), enten som monoterapi eller i kombinasjon. Immunkontrollpunkthemmere, som anti-PD-1, er standardbehandling for avansert melanom.

Men til tross for all suksessen med sjekkpunkthemmere, har fortsatt mange pasienter ikke nytte av behandlingen. Derfor er det gjort flere forsøk på å undersøke mulig prediksjon av utfall av PD1/PD-L1-behandling. Vitenskapelige studier rapporterte mutasjonsbelastning, neoantigener eller PD1/PD-L1-ekspresjon og/eller CD8-infiltrater i melanom å være prediktive for respons. Imidlertid er det videre vist at også PD-L1 negative svulster reagerer på PD1/PD-L1-blokkering. En mulig forklaring kan være heterogeniteten til intratumoralt PD-L1-uttrykk eller heterogeniteten mellom forskjellige tumorsteder hos melanompasienter. Totalt sett er PD-L1-uttrykket svært avhengig av ytre faktorer, som for eksempel hypoksi og derfor svært allsidig på forskjellige steder og over tid.

En annen viktig mekanisme for resistens ligger i tumormikromiljøet, hovedsakelig i vertens hemmende immunceller. Blant annet, slik som regulatoriske t-celler (Tregs) eller myeloide avledede stamceller (MDSC), virker tumorassosierte makrofager (TAMs) av spesiell betydning i immunmoduleringen av tumormikromiljøet.

TAM-er i tumormikromiljøet spiller en viktig rolle i kreftprogresjon. Spesielt er den alternativt aktiverte M2-polariserte fenotypen (M2-lignende) bekreftet som en indikator på dårlig pasientresultat. Under melanomprogresjon skifter den antitumorale M1-polariserte fenotypen (M1-lignende) mot M2-fenotypen, som direkte kan undertrykke immunitet, for eksempel via produksjon av cytokiner som TGFb eller IL-10, og samarbeider i reduksjonen av spesifikk CD8-avledet immunrespons. Evolusjonen i forståelsen av makrofagrommet førte derfor til utviklingen av ytterligere behandlingsstrategier som CSFR-1-rettede antistoffer, som viser lovende synergieffekter med PD-1-rettet behandling og reversert resistens mot behandling med sjekkpunkthemmere.

CD206, også kalt MRC1 (C-type mannosereseptor 1), er en M2-lignende makrofagmarkør i både mus og mennesker. Dens oppregulering i makrofager gjør at de produserer IL-10 og TGFb, og identifiserer denne TAM-populasjonen som anti-inflammatorisk undertype.

Tc-99m-tilmanocept er et FDA/EMA-godkjent legemiddel (Lymphoseek™, NAVIDEA Biopharmaceuticals, OH, USA). Radiopeptidet retter seg mot CD206 med nano-molare affiniteter og er lisensiert for kartlegging og lokalisering av lymfeknuter som drenerer brystkreft eller melanom ved bruk av subkutan, intradermal, subareolar eller peritumoral injeksjon. Studier har vist overlegenhet i forhold til konvensjonelle sentinel node-prosedyrer. Technetium Tc-99m binder seg til dietylentriaminpentaeddiksyre (DTPA)-delene i Tilmanocept, noe som gjør det til et sporstoff som er egnet for lymfeknutescintigrafi/SPECT/CT.

Videre fastslår nyere bevis dens rolle for å oppdage systemisk betennelse. På grunn av sin høye spesifisitet kan selv små mål som aterosklerotisk plakk hos mus visualiseres. De siste forsøkene har undersøkt Tc-99m Tilmanocept som intravenøs injeksjon (IV) hos pasienter med revmatoid artritt. En dose på 150 µg Tilmanocept IV, merket med 370 MBq Tc-99m-har vist seg å være trygg og var spesifikk i affiserte ledd hos alle forsøkspersoner som hadde gjennomgått flere RA-utbrudd, noe som viser CD206+ makrofaginfiltrasjon av disse leddene. Flere studier undersøker for tiden rollen til Tc-99m-tilmanocept IV og viser lovende resultater, for eksempel hos pasienter med Kaposi Sarcoma (NCT03157167) eller hos pasienter med levermetastaser (NCT03029988).

Denne studien tar sikte på å undersøke gjennomførbarheten og effekten av Tc-99m-tilmanocept som en markør for CD206+ M2-lignende TAM i lesjoner hos melanompasienter. Identifikasjonen av en korrelasjon av M2-lignende TAMs tilstedeværelse med utfallet av pasienter som mottar anti-PD1-immunterapi, ville åpne for nye måter å forutsi ICH-behandlingsrespons. Derfor ønsker vi å ta det første skrittet med denne pilotstudien for å evaluere gjennomførbarheten av Tc-99m-tilmanocept som en markør for avbildning av M2-lignende TAM ved melanommetastaser.

Dette prosjektet faller inn under risikokategori C. Intravenøs injeksjon hadde blitt testet i en fase I doseøkningsstudie hos personer med aktiv revmatoid artritt. Forsøkspersonene fikk en IV-injeksjon på 50, 200 eller 400 µg Tilmanocept merket med 37, 185 eller 370 MBq Tc-99m. Denne studien rapporterte at IV-injeksjon av Tc-99m-tilmanocept ble godt tolerert og ingen bivirkninger ble observert i noen gruppe. Godkjenningen for Tilmanocept inkluderer likevel ikke IV som administrasjonsvei. Derfor er risikokategorien C.

Det er ingen tilgjengelige data som bestemmer risikoen for gravide eller fosteret. Men som for enhver nukleærmedisinsk eksamen, vil graviditet testes før enhver intervensjon og er en del av standarden for forsiktighetsregler. Graviditet er et eksklusjonskriterium.

Selv om ingen alvorlige overfølsomhetsreaksjoner ble rapportert i kliniske studier med Tc-99m-tilmanocept, kan det være en risiko for en slik reaksjon på grunn av dens kjemiske likhet med dekstran. Pasienter vil bli spurt før administrering om tidligere overfølsomhetsreaksjoner overfor dekstran og modifiserte former for dekstran. I nødstilfeller vil standard nødprosedyrer bli brukt.

Det er ingen umiddelbar fordel for studiedeltakerne. Resultatene av studien kan gi en bedre forståelse av mangfoldet av responser på immunterapi og kan i fremtiden tillate å forutsi responsen til en melanompasient på immunterapi. Denne spådommen kan tillate en mer personlig behandlingsplan for fremtidige melanompasienter og kan derfor også forhindre unødvendige toksisitetsreaksjoner forårsaket av immunterapi.

Generell studiedesign Denne studien med 20 pasienter er designet som en monosentrisk, åpen og ukontrollert, utforskende pilotstudie. Pasienter diagnostisert med avansert melanom (stadium III-IV) og planlagt for anti-PD-1 immunterapi vil bli rekruttert til dette prosjektet. Pasienter vil få IV 250 µg Tilmanocept, merket med 370 MBq Tc-99m (bolusinjeksjon) i henhold til Navideas protokoll i vår GMP-sertifiserte radiofarmasøytiske enhet, før den første syklusen med klinisk planlagt immunterapi.

Scintigrafibilder vil bli innhentet dynamisk fra injeksjonstidspunktet til +30 minutter. Kvantitativ SPECT/CT (xSPECT/CT, Siemens Symbia Intevo, Erlangen, Tyskland) avbildning vil bli utført i opptil 1 time p.i. for å evaluere hyperemi, og opptil 3 timer p.i. for å avbilde og måle CD206-reseptoropptaket. Dataene fra skanningene vil bli sammenlignet med immunhistokjemiresultater fra biopsifarging for TAM-er og M2-lignende TAM-er og retrospektivt med respons på immunterapien for å bestemme en eventuell korrelasjon mellom M2-lignende TAM-er og behandlingsrespons. For den planlagte retrospektive sammenligningen vil vi bruke FDG - PET/CT-data som er gjort etter immunterapien som standardbehandling. Vi vil analysere lesjonsstørrelsen og FDG - opptak i standard PET/CT av CD206+ og CD206 negative lesjoner i Tilmanocept SPECT/CT før og etter immunterapi for å bestemme en eventuell korrelasjon mellom CD206 relatert opptak og behandlingsrespons.