腎移植患者における二次予防としての PCSK 9 阻害

バックグラウンド：

低密度リポタンパク質 (LDL) コレステロールは、心血管疾患の確立された修正可能な危険因子です。 プロタンパク転換酵素サブチリシン-ケキシン 9 型 (PCSK9) を阻害するモノクローナル抗体は、LDL コレステロール値を効果的に低下させる新しいクラスの薬剤として登場しました. (3) 多くの患者は、最大耐量のスタチン療法にもかかわらず心血管リスクが増加したままであり、さらなる LDL-C 低下から利益を得る可能性があります。 ほとんどの患者は、一般にスタチンとして知られている HMG-CoA レダクターゼ阻害剤で治療されます。 現在のガイドラインによると、何百万人もの患者がコレステロール低下薬の対象となります.4 高強度スタチン療法は、中強度スタチン療法よりも LDL-C および心血管イベントを減少させます。 しかし、スタチンに対する反応にはばらつきがあり、一部の患者では耐えられません (スタチンを服用している患者の 7% から 29% が筋肉症状を報告しています) 6。 さらに、高強度スタチン療法は、そのような場合に糖尿病の発生率がわずかに増加するリスクの低い一次予防患者ではあまり効果がない可能性があります 5, 7。家族性高コレステロール血症または既存の心血管疾患を有する患者を含む、リスクの高い患者。 PCSK9 阻害剤は、単独療法として、またはバックグラウンドのスタチン療法に追加した場合に、LDL-C の低下に非常に効果的であることがわかっている新しいクラスの薬物療法です。 通常、PCSK9 は低密度リポタンパク質コレステロール (LDL-C) 受容体に結合し、LDL-C 受容体の活性を低下させます。 PCSK9阻害剤は、PCSK9がLDL受容体に結合するのを防ぎ、それによって受容体の活性を高め、循環からのLDL-Cの除去を促進します。 8 現在のガイドラインでは、主要な心血管イベントの 10 年間のリスクが 10% 以上の患者にはスタチンを服用することを推奨しています。 9 現在、2 つの PCSK9 阻害剤が入手可能であり、米国での使用が FDA によって承認されています。エボロクマブとアリロクマブです。 これらの薬物は、心血管疾患の一次予防のための PCSK9 阻害剤の使用に関する提案された臨床試験プロトコルによって投与されるモノクローナル抗体 (mAb) です。 LDL-Cの低下。 エボロクマブとアリロクマブの効果に関する最近の 2 つの報告では、これらの薬剤が心血管イベントを劇的に減少させるという期待が高まっています.パーセント信頼区間 0.31 ～ 0.90; P=0.02)。 11 特に、米国における PCSK9 阻害剤の 1 人の患者の年間費用は約 14,000 ドルです.9 心血管疾患 (CVD) の有病率は、腎移植レシピエントで増加しています。 心血管疾患は、移植片が機能しているレシピエントの主要な死亡原因であり続けています。 CVD レシピエントの病態生理は、既存の危険因子、免疫抑制剤の代謝性後遺症、感染、および拒絶の間の複雑な相互作用です.17

研究の目的:

A. ク​​ウェートの Hamed Al-Essa 臓器移植センターでフォローアップされている腎移植レシピエントの心血管リスク層別化。

B. 心血管疾患を有する腎移植レシピエントにおける主要な心血管イベントの減少における PCSK9 阻害剤と最大耐量のスタチン療法と最大耐量のスタチン療法単独の有効性を比較すること。

C. LDL-C 低下、筋肉症状、および生活の質に関して、PCSK9 阻害剤と最大耐量スタチン療法の有効性と最大耐量スタチン療法単独の有効性を比較すること。

D. 異なる治療プロトコルに対する患者のアドヒアランスを比較する。

患者と方法:

この研究への参加に適格な患者は、30歳から80歳までの腎移植レシピエントであり、心筋梗塞、非出血性脳卒中、または症候性末梢動脈疾患の病歴として定義される臨床的に明らかなアテローム性動脈硬化性心血管疾患、およびそれらをより高い心血管リスクにさらしました。

この患者群は、クウェートの Hamed Al-Essa 臓器移植センターで 6 か月間フォローアップされたすべての腎移植レシピエントのスクリーニング後に選択されます。 心血管リスクスコアは、フラミンガムスコアを使用して推定されます。 スコアが 20 を超える患者は、この前向き対照研究で無作為に割り付けられ、エボロクマブ (グループ 1、n=100 患者) または従来のグループ (グループ 2、n=100 患者) のいずれかを受けます。

選択基準:

1.署名されたインフォームドコンセント、 2.インフォームドコンセントの署名時の年齢が30歳以上80歳以下のクウェート人の男性または女性 3.臨床的に明らかな心血管疾患の病歴（心筋梗塞の診断;非出血性脳卒中または症候性末梢動脈足関節上腕血圧比（ABI）が0.85未満の間欠性跛行、または末梢動脈血行再建術、またはアテローム性動脈硬化症による切断によって証明される疾患（PAD）、 4.以下の少なくとも1つの主要な危険因子または少なくとも2つのマイナーな危険因子: 主要な危険因子 (1 つ必須): o 糖尿病 (1 型または 2 型) o 無作為化時の年齢が 65 歳以上 (およびインフォームド コンセントの時点で 85 歳以下) o スクリーニングから 6 か月以内の心筋梗塞または非出血性脳卒中 o 追加-心筋梗塞または適格なMIまたは非出血性脳卒中を除く非出血性脳卒中の診断 o現在の毎日の喫煙 o MIまたは脳卒中の病歴によって適格な場合、症候性PADの病歴（前述のとおり）;軽微な危険因子 (2 つ必須): o MI に関連しない冠動脈血行再建術の既往 o 2 本以上の大きな血管で 40% 以上の狭窄を伴う残存冠動脈疾患 o 最新の HDL-C

除外基準:

1. 最近の心筋梗塞または脳卒中 2. NYHA クラス III または IV、または最後に知られている左心室駆出率が 30% 未満 3. 任意の時点で既知の出血性脳卒中 4. コントロール不能または再発性心室頻拍無作為化の数か月後 6.制御されていない高血圧（座っている収縮期血圧（SBP）> 180 mmHgまたは拡張期血圧（DBP）> 110 mmHg）、 7.エボロクマブ以外のPCSK9阻害治療の以前の使用またはエボロクマブの使用<最終の12週間前脂質スクリーニング 8.未治療または治療が不十分な甲状腺機能亢進症または甲状腺機能低下症（甲状腺刺激ホルモン（TSH）が正常下限未満、または正常および遊離サイロキシン（T4）レベルの上限の1.5倍以上で、最終スクリーニングで正常範囲外である。 、9。 重度の腎移植片機能障害 (推定糸球体濾過率 (eGFR) < 20 mL/分/1.73m2 最終審査で、10. -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）として定義される活動性肝疾患または肝機能障害 最終スクリーニングで中央検査室分析によって決定されたULNの3倍以上。 11. 遺伝性筋疾患の個人歴または家族歴。 12. 悪性腫瘍または HIV 患者、13. 治験責任医師の判断による、既知の主要な活動性感染症または主要な血液学的、代謝的、胃腸または内分泌機能障害、13。 -（1）スクリーニング前の少なくとも1か月間、避妊の許容される方法を使用していない、または（2）IPによる治療中にそのような方法を使用する意思がない、およびその後のさらに15週間の女性被験者被験者が不妊手術または閉経後でない限り、IPによる治療の終了; 23. -投与中に投与される活性物質またはその賦形剤に対する既知の感受性。

方法:

2つのグループの患者のベースライン特性は、人口統計データ、心筋梗塞の病歴、以前の非出血性脳卒中の病歴、および症候性末梢動脈疾患に特に重点を置いて収集されます。 ベースラインでは、すべての患者はスタチン療法（米国心臓病学会および米国心臓協会の共同ガイドラインに従って定義されています 12）およびまたはエゼチミベを受けます。 すべての降圧薬、抗血小板薬、利尿薬の治療が記録されます。 追跡期間は12ヶ月です。

ランダム化:

適格な患者は、1:1 の比率で無作為に割り当てられ、エボロクマブ (2 週間ごとに 140 mg) または一致するプラセボの皮下注射を受けます。 無作為化は、中央コンピューター化されたシステムを使用して二重盲検法で実行され、最終スクリーニングの LDL コレステロール値に従って階層化されます (

ファローアップ：

すべての患者は、Hamed Al-Essa 臓器移植センターの診療所で、少なくとも 2 か月ごとに、または地域のフォローアップ プロトコルに従ってフォローアップされます。 空腹時LDLコレステロール値が1.8ミリモル/リットル以上、または非高密度リポタンパク質（HDL）コレステロール値が2.6ミリモル/リットル以上の患者で、最適化された脂質低下療法を受けている患者。できれば高強度スタチンとして定義されますが、エゼチミブの有無にかかわらず、少なくとも 1 日 20 mg の用量のアトルバスタチンである必要があります。

当社の免疫抑制プロトコルは、高リスク患者 (再移植、妊娠前、輸血、HLA 抗体陽性、または 4 つ以上の HLA ミスマッチ) または 2 に対する抗胸腺細胞グロブリン (Sanofi US、ブリッジウォーター、ニュージャージー州、米国) の 5 回投与で構成されます。低リスク患者に対するIL-2受容体遮断薬（バシリキシマブ; Novartis, Inc.、スイス）の用量。 維持療法は、プレドニゾロン、MMF、およびカルシニューリン阻害剤 (CNI) で構成されます。 CNI の線量は、12 時間トラフ レベルに基づいて 1 年目の終わりまでに最低線量になるまで徐々に減少します。 シクロスポリン A レベルは、最初の 1 か月間は 200 から 250 ng/ml、その後 2 か月間は 150 から 200 ng/ml の間、2 か月間は 125 から 150 ng/ml の間、75 から 125 ng/ml の間で維持します。 1年の終わり。 同様に、最初の 3 か月間はタクロリムスのトラフ レベルを 8 ～ 10 ng/ml に保ち、その後は 5 ～ 8 ng/ml に保ちます。 シロリムスベースのレジメンによる維持免疫抑制は、移植の3か月後に免疫学的リスクが低い拒絶反応のない患者に使用されます。

急性細胞性拒絶反応 (ACR) は、静脈内メチルプレドニゾロン コハク酸ナトリウム (ソルメドロール 1 日 1 グラムを 3 日間) および/またはサイモグロブリン (1 mg/kg を 7 ～10 日間) で治療されます。 抗体介在性拒絶反応 (AAMR) は、血漿交換、IVIG (2gm/kg)、およびリツキシマブで治療されます。 抗拒絶反応としてチモグロブリンを投与される患者は、1 か月間二次予防によって管理されます。 患者は入院中毎日監視され、その後、外来患者の訪問ごとに、完全な血液像、血清クレアチニン、クレアチニンクリアランス、肝機能検査（ビリルビン、肝酵素、アルブミン）、および薬物レベルがモニターされます。

脂質データ:

LDLコレステロールレベルは、ベースライン時（ルーチンの検査室分析による）および3か月ごとに、研究の終わりまでデスクトップミッションCE0123コレステロールモニタリングマシンを使用して、両方のグループのすべての患者の中央検査室でチェックされます。

エンドポイント:

主要な有効性エンドポイントは、心血管死、心筋梗塞、脳卒中、不安定狭心症による入院、または冠動脈血行再建術として定義される主要な心血管イベントです。 主要な二次的有効性エンドポイントは、心血管死、心筋梗塞、または脳卒中です。 安全性は、有害事象に関するデータの収集と、クウェートのサバ地域にあるイブン シーナ研究所での中央検査室試験を通じて評価されました。

統計とサンプルサイズの計算:

データの統計分析は、SPSS (Statistical Package for Social Science for Windows) 11.0 パッケージ ソフトウェア (SPSS Inc.、Chicago、IL、USA) を使用してコンピューターで評価されます。 患者の識別および疾患関連の特徴を分析するために、対応する t 検定を使用して、2 つのグループの数値変数の平均と標準偏差を比較し、教育前と教育後に違いがあるかどうかをテストします。スコア平均。 カテゴリー データは、カイ 2 乗検定を使用して比較されます。 P の値が .05 未満 重要であると考えられました。

守秘義務と同意:

機密性を維持するために、サイトを離れるすべての研究データ、血液および/尿検体、同意書、データ収集フォーム、レポート、およびその他の記録は、コード番号 - 参加者識別番号 (参加者 ID) によってのみ識別されます。 すべての記録は施錠されたファイルキャビネットに保管されます。 すべてのコンピュータ エントリおよびネットワーク プログラムは、PID のみを使用して実行されます。 参加者の識別可能な個人情報は、参加者の書面による許可なしに第三者に公開されることはありません。

目的や利点など、研究に関する詳細な情報が各患者に提供されます。 各患者の登録を開始する前に、治験責任医師は署名済みのインフォームド コンセントを取得し、これは患者ファイルに保管されます。 また、この同意書の写しを患者様にお渡しします。

• 未成年者や精神遅滞者など、能力が低下している参加者で、この研究から自分自身で同意できない参加者は除外されます。
• 同意書の原本は調査員の記録に保管され、コピーが各参加者に渡され、参加者の記録に記録されます。
• 主任研究者と副主任研究者は、同意プロセスを実施し、参加者のインフォームド コンセントを取得する責任があります。