Inibição de PCSK 9 como Prevenção Secundária em Pacientes com Transplante Renal

Fundo:

O colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL) é um fator de risco bem estabelecido e modificável para doenças cardiovasculares. Os anticorpos monoclonais que inibem a proproteína convertase subtilisina-kexina tipo 9 (PCSK9) surgiram como uma nova classe de medicamentos que efetivamente reduzem os níveis de colesterol LDL.1 Aproximadamente 735.000 americanos têm infarto do miocárdio a cada ano (2) e cerca de 800.000 têm um derrame. (3) Muitos pacientes permanecem com risco cardiovascular aumentado apesar da terapia com estatinas máxima tolerada e podem se beneficiar de uma redução adicional do LDL-C. A maioria dos pacientes é tratada com inibidores da HMG-CoA redutase, comumente conhecidos como estatinas. Milhões de pacientes são elegíveis para medicação para redução do colesterol, de acordo com as diretrizes atuais.4 A terapia com estatina de alta intensidade reduz o LDL-C e os eventos cardiovasculares mais do que a terapia com estatina de intensidade moderada. 5 No entanto, a resposta às estatinas é variável e, em alguns pacientes, não é tolerável (entre 7% e 29% dos pacientes que tomam estatinas relatam sintomas musculares) 6, o que representa a principal razão para a não adesão. Além disso, a terapia com estatina de alta intensidade pode ter menos benefício em pacientes de prevenção primária de baixo risco com um aumento modesto na incidência de diabetes nesses casos 5, 7. Os inibidores da proproteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) são atualmente indicados para alguns pacientes de alto risco, incluindo aqueles com hipercolesterolemia familiar ou doença cardiovascular pré-existente. Os inibidores de PCSK9 são uma nova classe de medicamentos que demonstraram ser muito eficazes na redução do LDL-C, seja como monoterapia ou quando adicionados à terapia de base com estatinas. Normalmente, PCSK9 se liga aos receptores de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), reduzindo a atividade dos receptores de LDL-C. Os inibidores de PCSK9 impedem que PCSK9 se ligue ao receptor de LDL, aumentando assim a atividade dos receptores e aumentando a remoção de LDL-C da circulação. 8 As diretrizes atuais recomendam que os pacientes cujo risco de eventos cardiovasculares maiores em 10 anos seja de 10% ou mais tomem estatinas. 9 Dois inibidores de PCSK9 estão atualmente disponíveis e aprovados pelo FDA para uso nos Estados Unidos: evolocumab e alirocumab. Esses medicamentos são anticorpos monoclonais (mAbs) administrados pelo Protocolo de Ensaio Clínico Proposto sobre o Uso de Inibidores de PCSK9 para Prevenção Primária de Doença Cardiovascular 3 injeção subcutânea quinzenal ou mensal e são atualmente aprovados para pacientes com hipercolesterolemia familiar ou doença cardiovascular aterosclerótica clínica que requerem redução do LDL-C. Dois relatórios recentes sobre os efeitos de evolocumab e alirocumab aumentaram as expectativas de que esses medicamentos reduzirão drasticamente os eventos cardiovasculares.10,11 a taxa de eventos cardiovasculares graves foi menor com alirocumab do que com placebo (1,7 por cento versus 3,3 por cento; taxa de risco 0,52; 95 intervalo de confiança percentual 0,31 a 0,90; P=0,02). 11 Notavelmente, o custo anual para um único paciente nos Estados Unidos para inibidores de PCSK9 é de aproximadamente US$ 14.000,9 A prevalência de doenças cardiovasculares (DCV) tem aumentado em receptores de transplante renal. A DCV continua sendo a principal causa de mortalidade entre os receptores com enxertos funcionais. A fisiopatologia dos receptores de DCV é uma interação complexa entre fatores de risco preexistentes, sequelas metabólicas de agentes imunossupressores, infecção e rejeição.17

Objetivo do estudo:

A. Estratificação do risco cardiovascular de receptores de transplante renal acompanhados no centro de transplante de órgãos Hamed Al-Essa do Kuwait.

B. Comparar a eficácia de um inibidor de PCSK9 mais terapia com estatina máxima tolerada versus terapia com estatina máxima tolerada isoladamente na redução de eventos cardiovasculares importantes entre receptores de transplante renal com doença cardiovascular.

C. Comparar a eficácia de um inibidor de PCSK9 mais terapia com estatina máxima tolerada versus terapia com estatina máxima tolerada isoladamente em termos de redução do LDL-C, sintomas musculares e qualidade de vida.

D. Comparar a adesão dos pacientes aos diferentes protocolos de tratamento.

Paciente e métodos:

Os pacientes elegíveis para participar deste estudo são receptores de transplante renal com idade entre 30 e 80 anos e com doença cardiovascular aterosclerótica clinicamente evidente, definida como história de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral não hemorrágico ou doença arterial periférica sintomática, bem como características adicionais que os colocou em maior risco cardiovascular.

Este grupo de pacientes será selecionado após triagem de todos os receptores de transplante renal que são acompanhados no centro de transplante de órgãos Hamed Al-Essa do Kuwait ao longo de 6 meses. O escore de risco cardiovascular será estimado pelo escore de Framingham. Os pacientes com pontuação superior a 20 serão randomizados neste estudo prospectivo controlado para receber o evolocumabe (grupo 1, n=100 pacientes) ou o grupo convencional (grupo 2, n=100 pacientes).

Os critérios de seleção:

1. Consentimento informado assinado, 2. Kuwaitiano masculino ou feminino com mais de 30 anos e menos de ≤ 80 anos de idade na assinatura do consentimento informado 3. História de doença cardiovascular clinicamente evidente (diagnóstico de infarto do miocárdio; acidente vascular cerebral não hemorrágico ou arterial periférica sintomática doença (DAP), evidenciada por claudicação intermitente com índice tornozelo-braquial (ITB) < 0,85, ou procedimento de revascularização arterial periférica, ou amputação devido a doença aterosclerótica, 4. Pelo menos 1 fator de risco maior ou pelo menos 2 fatores de risco menores abaixo : Principais fatores de risco (1 necessário): o diabetes (tipo 1 ou tipo 2) o idade ≥ 65 anos na randomização (e ≤ 85 anos no momento do consentimento informado) o IM ou AVC não hemorrágico dentro de 6 meses após a triagem o adicional diagnóstico de infarto do miocárdio ou AVC não hemorrágico excluindo infarto do miocárdio qualificado ou AVC não hemorrágico o tabagismo diário atual o história de DAP sintomática (como mencionado anteriormente) se elegível por infarto do miocárdio ou histórico de AVC; Fatores de risco menores (2 obrigatórios): o história de revascularização coronária não relacionada a infarto do miocárdio o doença arterial coronariana residual com ≥ 40% de estenose em ≥ 2 grandes vasos o HDL-C mais recente

Critério de exclusão:

1. IAM ou AVC recente 2. NYHA classe III ou IV, ou última fração de ejeção do ventrículo esquerdo conhecida < 30% 3. AVC hemorrágico conhecido a qualquer momento 4. Taquicardia ventricular recorrente ou não controlada 5. Cirurgia cardíaca planejada ou prevista ou revascularização dentro de 3 meses após a randomização 6. Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica (PAS) sentado > 180 mmHg ou PA diastólica (PAD) > 110 mmHg), 7. Uso anterior de tratamento de inibição de PCSK9 diferente de evolocumabe ou uso de evolocumabe < 12 semanas antes da finalização triagem lipídica 8. Hipertireoidismo ou hipotireoidismo não tratado ou tratado inadequadamente (hormônio estimulante da tireoide (TSH) < limite inferior do normal ou > 1,5 vezes o limite superior do normal e níveis de tiroxina livre (T4) que estão fora da faixa normal na triagem final. ,9. Disfunção grave do enxerto renal (taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) < 20 mL/min/1,73m2 na triagem final, 10. Doença hepática ativa ou disfunção hepática, definida como aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) > 3 vezes o LSN, conforme determinado por análise laboratorial central na triagem final. 11. História pessoal ou familiar de distúrbios musculares hereditários. 12. Pacientes com malignidade ou HIV, 13. Infecção ativa importante conhecida ou disfunção hematológica, metabólica, gastrointestinal ou endócrina importante no julgamento do investigador, 13. Indivíduo do sexo feminino que (1) não usou método(s) de controle de natalidade aceitável por pelo menos 1 mês antes da triagem ou (2) não está disposto a usar tal método durante o tratamento com IP e por mais 15 semanas após o fim do tratamento com IP, a menos que o sujeito seja esterilizado ou pós-menopausa; 23. Sensibilidade conhecida a qualquer uma das substâncias ativas ou seus excipientes a serem administrados durante a dosagem.

Métodos:

As características basais dos pacientes nos dois grupos serão coletadas com ênfase especial em dados demográficos, história de infarto do miocárdio, história de acidente vascular cerebral não hemorrágico prévio e doença arterial periférica sintomática. No início do estudo, todos os pacientes estarão em terapia com estatina (definida de acordo com as diretrizes conjuntas do American College of Cardiology e da American Heart Association12) e/ou ezetimiba. Todos os medicamentos anti-hipertensivos, terapia antiplaquetária e diurética serão registrados. A duração do acompanhamento será de 12 meses.

Randomization:

Os pacientes elegíveis serão designados aleatoriamente em uma proporção de 1:1 para receber injeções subcutâneas de evolocumabe (140 mg a cada 2 semanas) ou placebo correspondente. A randomização será realizada de forma duplo-cega com o uso de um sistema computadorizado central, com estratificação de acordo com a triagem final do nível de colesterol LDL (

Acompanhamento:

Todos os pacientes serão acompanhados nas clínicas do centro de transplante de órgãos Hamed Al-Essa pelo menos a cada 2 meses ou de acordo com o protocolo de acompanhamento local. Pacientes que têm um nível de colesterol LDL em jejum de 1,8 mmol por litro ou superior ou um nível de colesterol de lipoproteína não de alta densidade (HDL) de 2,6 mmol por litro ou superior enquanto estavam tomando um regime otimizado de terapia hipolipemiante, que foi definido como preferencialmente uma estatina de alta intensidade, mas deve ter sido pelo menos atorvastatina na dose de 20 mg por dia com ou sem ezetimiba.

Nosso protocolo de imunossupressão consiste em 5 doses de globulina antitimócito (Sanofi US, Bridgewater, NJ, EUA) para pacientes de alto risco (como retransplantes, gravidez anterior, transfusão de sangue, anticorpos HLA positivos e ou mais de 4 incompatibilidades HLA) ou 2 doses de bloqueador do receptor de IL-2 (basiliximabe; Novartis, Inc., Suíça) para pacientes de baixo risco. A terapia de manutenção consiste em prednisolona, ​​MMF e um inibidor de calcineurina (CNI). A dose de CNI diminuirá gradualmente até a dose mais baixa no final do 1º ano, guiada pelo nível mínimo de 12 horas. Mantemos o nível de ciclosporina A entre 200 a 250 ng/ml durante o 1º mês, depois entre 150-200 ng/ml por alguns meses, depois entre 125-150 ng/ml por 2 meses e de 75-125 ng/ml até o final do 1º ano. Da mesma forma, mantemos os níveis mínimos de tacrolimus entre 8 a 10 ng/ml durante os primeiros 3 meses e depois de 5 a 8 ng/ml. A imunossupressão de manutenção com esquema à base de sirolimus será usada para pacientes livres de rejeição com baixo risco imunológico após 3 meses do transplante.

A rejeição celular aguda (ACR) será tratada com succinato sódico de metilprednisolona intravenoso (solumedrol 1 grama diariamente por 3 dias) e ou timoglobulina (1 mg /kg por 7 a 10 dias) para rejeição resistente a esteroides. A rejeição mediada por anticorpos (AAMR) será tratada com plasmaférese, IVIG (2gm/kg) e rituximab. Os pacientes que receberão timoglobulina como antirrejeição serão tratados com profilaxia secundária por 1 mês. Os pacientes serão monitorados diariamente durante a internação e a cada consulta ambulatorial com hemograma completo, creatinina sérica, depuração de creatinina, testes de função hepática (bilirrubina, enzimas hepáticas e albumina) e níveis de drogas.

Dados lipídicos:

O nível de colesterol LDL será verificado no laboratório central para todos os pacientes em ambos os grupos na linha de base (de acordo com a análise laboratorial de rotina) e a cada três meses usando a máquina de monitoramento de colesterol Mission CE0123, até o final do estudo.

Pontos Finais:

O ponto final primário de eficácia será qualquer evento cardiovascular importante, definido como morte cardiovascular, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, hospitalização por angina instável ou revascularização coronária. O ponto final de eficácia secundária chave será morte cardiovascular, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral. A segurança foi avaliada por meio da coleta de dados sobre eventos adversos e testes laboratoriais centrais no laboratório Ibn Sina, área de Sabah no Kuwait.

Estatísticas e cálculo do tamanho da amostra:

A análise estatística dos dados será avaliada em computador usando o pacote de software SPSS (Statistical Package for Social Science for Windows) 11.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). Para analisar as características de identificação e relacionadas à doença dos pacientes, o teste t pareado será usado para comparar médias e desvios padrão de variáveis ​​numéricas dos dois grupos e para testar se haverá diferença entre pré-educação e pós-educação médias de pontuação. Os dados categóricos serão comparados por meio do teste qui-quadrado. Valores para P menor que 0,05 foram considerados significativos.

Confidencialidade e consentimento:

Para manter a confidencialidade, todos os dados da pesquisa, amostras de sangue e/urina, Formulários de Consentimento, Formulários de Coleta de Dados, relatórios e outros registros que saem do local serão identificados apenas por um Número de Código - número de identificação do participante (ID do Participante). Todos os registros serão mantidos em um arquivo trancado. Todas as entradas de computador e programas de rede serão feitos usando apenas PIDs. As informações privadas identificáveis ​​dos participantes não serão divulgadas a terceiros sem a permissão por escrito dos participantes.

Informações detalhadas serão fornecidas a cada paciente sobre o estudo, incluindo o objetivo e os benefícios. Antes de iniciar a inscrição de cada paciente, o investigador obterá o consentimento informado assinado, que será mantido no arquivo do paciente. Além disso, uma cópia deste consentimento será entregue ao paciente.

• Excluiremos participantes com capacidade diminuída, como menores e retardados mentais, que não podem consentir neste estudo.
• A cópia original do consentimento será mantida nos registros dos investigadores, uma cópia será entregue a cada participante, e isso será documentado no registro do participante.
• O investigador principal e os co-investigadores principais serão responsáveis ​​por implementar o processo de consentimento e obter o Consentimento Informado dos Participantes.