PCSK 9-remming als secundaire preventie bij niertransplantatiepatiënten

Achtergrond:

Low-density lipoprotein (LDL)-cholesterol is een gevestigde en aanpasbare risicofactor voor hart- en vaatziekten. Monoklonale antilichamen die proproteïne convertase subtilisine-kexine type 9 (PCSK9) remmen, zijn naar voren gekomen als een nieuwe klasse geneesmiddelen die het LDL-cholesterolgehalte effectief verlagen.1 Ongeveer 735.000 Amerikanen krijgen elk jaar een hartinfarct (2) en ongeveer 800.000 krijgen een beroerte. (3) Veel patiënten blijven een verhoogd cardiovasculair risico lopen ondanks maximaal getolereerde statinetherapie en zouden baat kunnen hebben bij verdere LDL-C-verlaging. De meeste patiënten worden behandeld met HMG-CoA-reductaseremmers, beter bekend als statines. Miljoenen patiënten komen volgens de huidige richtlijnen in aanmerking voor cholesterolverlagende medicatie.4 Hoge intensiteit statinetherapie vermindert LDL-C en cardiovasculaire gebeurtenissen meer dan matige intensiteit statinetherapie. 5 De respons op statines is echter variabel en bij sommige patiënten is het niet te verdragen (tussen 7 procent en 29 procent van de patiënten die statines gebruiken, geeft aan spiersymptomen te hebben) 6, wat een belangrijke reden is voor niet-therapietrouw. Bovendien kan hoge-intensiteit statinetherapie minder voordeel hebben bij patiënten met een laag risico op primaire preventie met een bescheiden toename van de incidentie van diabetes in dergelijke gevallen 5, 7. Proproteïne convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9) remmers zijn momenteel geïndiceerd voor sommige patiënten met een hoog risico, waaronder patiënten met familiaire hypercholesterolemie of reeds bestaande cardiovasculaire aandoeningen. PCSK9-remmers zijn een nieuwe klasse medicijnen waarvan is vastgesteld dat ze zeer effectief zijn bij het verminderen van LDL-C, hetzij als monotherapie, hetzij wanneer ze worden toegevoegd aan een achtergrondtherapie met statines. Normaal gesproken bindt PCSK9 zich aan low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C)-receptoren, waardoor de activiteit van de LDL-C-receptoren afneemt. PCSK9-remmers voorkomen dat PCSK9 zich bindt aan de LDL-receptor, waardoor de activiteit van de receptoren wordt verhoogd en de verwijdering van LDL-C uit de circulatie wordt bevorderd. 8 De huidige richtlijnen bevelen aan dat patiënten van wie het 10-jaarsrisico op ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen 10 procent of meer is, statines gebruiken. 9 Er zijn momenteel twee PCSK9-remmers beschikbaar en goedgekeurd door de FDA voor gebruik in de Verenigde Staten: evolocumab en alirocumab. Deze geneesmiddelen zijn monoklonale antilichamen (mAbs) die worden toegediend volgens het voorgestelde klinische onderzoeksprotocol voor het gebruik van PCSK9-remmers voor de primaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen. 3 subcutane injectie tweewekelijks of maandelijks en zijn momenteel goedgekeurd voor patiënten met familiaire hypercholesterolemie of klinische atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen die aanvullende verlaging van LDL-C. Twee recente rapporten over de effecten van evolocumab en alirocumab hebben de verwachting gewekt dat deze geneesmiddelen cardiovasculaire voorvallen dramatisch zullen verminderen.10,11 het aantal ernstige cardiovasculaire voorvallen was lager met alirocumab dan met placebo (1,7 procent versus 3,3 procent; hazard ratio 0,52; 95 procent betrouwbaarheidsinterval 0,31 tot 0,90; P=0,02). 11 Met name de jaarlijkse kosten voor een enkele patiënt in de Verenigde Staten voor PCSK9-remmers bedragen ongeveer $ 14.000.9 De prevalentie van hart- en vaatziekten (HVZ) is toegenomen bij ontvangers van een niertransplantatie. CVD blijft een belangrijke doodsoorzaak onder ontvangers met functionerende transplantaten. De pathofysiologie van HVZ-ontvangers is een complexe wisselwerking tussen reeds bestaande risicofactoren, metabole gevolgen van immunosuppressiva, infectie en afstoting.17

Doel van de studie:

A. Cardiovasculaire risicostratificatie van ontvangers van een niertransplantaat die worden gevolgd in het orgaantransplantatiecentrum Hamed Al-Essa in Koeweit.

B. Het vergelijken van de effectiviteit van een PCSK9-remmer plus maximaal getolereerde statinetherapie vs. maximaal getolereerde statinetherapie alleen bij het verminderen van ernstige cardiovasculaire voorvallen bij niertransplantatiepatiënten met cardiovasculaire aandoeningen.

C. Om de effectiviteit van een PCSK9-remmer plus maximaal getolereerde statinetherapie te vergelijken met maximaal getolereerde statinetherapie alleen in termen van LDL-C-verlaging, spiersymptomen en kwaliteit van leven.

D. Om de therapietrouw van de patiënt aan de verschillende behandelprotocollen te vergelijken.

Patiënt en methoden:

Patiënten die in aanmerking komen voor deelname aan deze studie zijn ontvangers van een niertransplantaat in de leeftijd tussen 30 en 80 jaar en hebben klinisch duidelijke atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen, gedefinieerd als een voorgeschiedenis van een myocardinfarct, niet-hemorragische beroerte of symptomatische perifere arterieziekte, evenals aanvullende kenmerken die plaatsten ze met een hoger cardiovasculair risico.

Deze groep patiënten zal worden geselecteerd na screening van alle ontvangers van een niertransplantatie die gedurende 6 maanden worden opgevolgd in het orgaantransplantatiecentrum Hamed Al-Essa in Koeweit. De cardiovasculaire risicoscore wordt geschat met behulp van de Framingham-score. Patiënten met een score hoger dan 20 zullen in deze prospectieve gecontroleerde studie gerandomiseerd worden om ofwel evolocumab (groep 1, n=100 patiënten) ofwel de conventionele groep (groep 2, n=100 patiënten) te krijgen.

De selectiecriteria:

1. Ondertekende geïnformeerde toestemming, 2. Mannelijke of vrouwelijke Koeweitse ouder dan 30 en jonger dan ≤ 80 jaar bij ondertekening van geïnformeerde toestemming 3. Voorgeschiedenis van klinisch evidente hart- en vaatziekten (diagnose van een hartinfarct; niet-hemorragische beroerte of ziekte (PAD), zoals blijkt uit claudicatio intermittens met enkel-armindex (ABI) < 0,85, of perifere arteriële revascularisatieprocedure, of amputatie als gevolg van atherosclerotische ziekte, 4. Ten minste 1 belangrijke risicofactor of ten minste 2 minder belangrijke risicofactoren hieronder : Belangrijke risicofactoren (1 vereist): o diabetes (type 1 of type 2) o leeftijd ≥ 65 jaar bij randomisatie (en ≤ 85 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming) o MI of niet-hemorragische beroerte binnen 6 maanden na screening o aanvullende diagnose van een myocardinfarct of niet-hemorragische beroerte exclusief een kwalificerend MI of niet-hemorragische beroerte o huidig ​​dagelijks roken van sigaretten o voorgeschiedenis van symptomatische PAD (zoals eerder vermeld) indien in aanmerking komend op basis van een voorgeschiedenis van een MI of beroerte; Kleine risicofactoren (2 vereist): o voorgeschiedenis van niet-MI-gerelateerde coronaire revascularisatie o residuele coronaire hartziekte met ≥ 40% stenose in ≥ 2 grote vaten o Meest recente HDL-C

Uitsluitingscriteria:

1. Recent MI of beroerte 2. NYHA klasse III of IV, of laatst bekende linkerventrikelejectiefractie < 30% 3. Bekende hemorragische beroerte op enig moment 4. Ongecontroleerde of terugkerende ventriculaire tachycardie 5. Geplande of verwachte hartoperatie of revascularisatie binnen 3 maanden na randomisatie 6. Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk (SBP) in zittende toestand > 180 mmHg of diastolische bloeddruk (DBP) > 110 mmHg), 7. Eerder gebruik van PCSK9-remmingsbehandeling anders dan evolocumab of gebruik van evolocumab < 12 weken voorafgaand aan definitieve lipidescreening 8. Onbehandelde of onvoldoende behandelde hyperthyreoïdie of hypothyreoïdie (schildklierstimulerend hormoon (TSH) < ondergrens van normaal of > 1,5 maal de bovengrens van normaal en vrije thyroxine (T4)-spiegels die buiten het normale bereik liggen bij de definitieve screening. ,9. Ernstige disfunctie van het niertransplantaat (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) < 20 ml/min/1,73 m2 bij de laatste vertoning, 10. Actieve leverziekte of leverdisfunctie, gedefinieerd als aspartaataminotransferase (AST) of alanineaminotransferase (ALAT) > 3 keer de ULN zoals bepaald door centrale laboratoriumanalyse bij de definitieve screening. 11. Persoonlijke of familiegeschiedenis van erfelijke spieraandoeningen. 12. Maligniteit of HIV-patiënten, 13. Bekende ernstige actieve infectie of ernstige hematologische, metabole, gastro-intestinale of endocriene disfunctie naar het oordeel van de onderzoeker, 13. Vrouwelijke proefpersoon die ofwel (1) geen aanvaardbare anticonceptiemethode(n) heeft gebruikt gedurende ten minste 1 maand voorafgaand aan de screening of (2) niet bereid is een dergelijke methode te gebruiken tijdens de behandeling met IP en gedurende nog eens 15 weken na de screening einde van de behandeling met IP, tenzij de proefpersoon gesteriliseerd of postmenopauzaal is; 23. Bekende gevoeligheid voor een van de werkzame stoffen of hun hulpstoffen die tijdens de dosering moeten worden toegediend.

methoden:

De basiskarakteristieken van de patiënten in de twee groepen zullen worden verzameld met speciale nadruk op demografische gegevens, geschiedenis van myocardinfarct, geschiedenis van eerdere niet-hemorragische beroerte en symptomatische perifere arterieziekte. Bij baseline krijgen alle patiënten statinetherapie (gedefinieerd in overeenstemming met de gezamenlijke richtlijnen van het American College of Cardiology en de American Heart Association12) en/of ezetimibe. Alle antihypertensiva, plaatjesaggregatieremmers en diuretica worden geregistreerd. De duur van de follow-up is 12 maanden.

Randomisatie:

Geschikte patiënten worden willekeurig toegewezen in een verhouding van 1:1 om subcutane injecties met evolocumab (ofwel 140 mg elke 2 weken) of een bijpassende placebo te krijgen. Randomisatie zal dubbelblind worden uitgevoerd met behulp van een centraal geautomatiseerd systeem, met stratificatie volgens het uiteindelijke screening LDL-cholesterolgehalte (

Opvolgen:

Alle patiënten zullen ten minste om de 2 maanden of volgens het lokale follow-upprotocol worden opgevolgd in de klinieken van het Hamed Al-Essa-orgaantransplantatiecentrum. Patiënten met een nuchter LDL-cholesterolgehalte van 1,8 mmol per liter of hoger of een non-high-density lipoprotein (HDL)-cholesterolgehalte van 2,6 mmol per liter of hoger terwijl ze een geoptimaliseerd regime van lipidenverlagende therapie gebruikten, dat was gedefinieerd als bij voorkeur een statine met hoge intensiteit, maar moet ten minste atorvastatine zijn geweest in een dosis van 20 mg per dag met of zonder ezetimibe.

Ons protocol voor immunosuppressie bestaat uit 5 doses antithymocytglobuline (Sanofi US, Bridgewater, NJ, VS) voor hoogrisicopatiënten (als hertransplantatie, eerdere zwangerschap, bloedtransfusie, HLA-antilichaampositief en of meer dan 4 HLA-mismatches) of 2 doses IL-2-receptorblokker (basiliximab; Novartis, Inc., Zwitserland) voor patiënten met een laag risico. Onderhoudstherapie bestaat uit prednisolon, MMF en een calcineurineremmer (CNI). De dosis CNI zal geleidelijk afnemen tot de laagste dosis tegen het einde van het 1e jaar, geleid door een dalniveau van 12 uur. We houden de cyclosporine A-spiegel tussen 200 en 250 ng/ml gedurende de eerste maand, daarna tussen 150-200 ng/ml gedurende een paar maanden, daarna tussen 125-150 ng/ml gedurende 2 maanden en van 75-125 ng/ml tot de einde van het 1e jaar. Evenzo houden we de dalwaarden van tacrolimus gedurende de eerste 3 maanden tussen 8 en 10 ng/ml en daarna tussen 5 en 8 ng/ml. Onderhoudsimmunosuppressie met een regime op basis van sirolimus zal worden gebruikt om patiënten met een laag immunologisch risico na 3 maanden transplantatie afstotingsvrij te krijgen.

Acute cellulaire afstoting (ACR) zal worden behandeld met intraveneus methylprednisolonnatriumsuccinaat (solumedrol 1 gram per dag gedurende 3 dagen) en of thymoglobuline (1 mg/kg gedurende 7-10 dagen) voor steroïde-resistente afstoting. Antilichaamgemedieerde afstoting (AAMR) zal worden behandeld met plasma-uitwisseling, IVIG (2gm/kg) en rituximab. Patiënten die thymoglobuline als anti-afstotingsmiddel zullen krijgen, zullen gedurende 1 maand worden behandeld door middel van secundaire profylaxe. Patiënten zullen dagelijks worden gecontroleerd tijdens het verblijf in het ziekenhuis en vervolgens bij elk bezoek aan de polikliniek met een volledig bloedbeeld, serumcreatinine, creatinineklaring, leverfunctietesten (bilirubine, leverenzymen en albumine) en geneesmiddelspiegels.

Lipide-gegevens:

Het LDL-cholesterolgehalte wordt gecontroleerd in het centrale laboratorium voor alle patiënten in beide groepen bij baseline (volgens routinematige laboratoriumanalyse) en elke derde maand met behulp van de desktop Mission CE0123-cholesterolmonitoringmachine, tot het einde van het onderzoek.

Eindpunten:

Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid zijn alle belangrijke cardiovasculaire voorvallen, gedefinieerd als cardiovasculair overlijden, myocardinfarct, beroerte, ziekenhuisopname wegens onstabiele angina pectoris of coronaire revascularisatie. Het belangrijkste secundaire eindpunt voor de werkzaamheid is cardiovasculair overlijden, myocardinfarct of beroerte. De veiligheid werd beoordeeld door middel van het verzamelen van gegevens over ongewenste voorvallen en centrale laboratoriumtesten in het Ibn Sina-laboratorium, in de regio Sabah in Koeweit.

Statistieken en berekening van de steekproefomvang:

Statistische analyse van gegevens zal worden geëvalueerd op de computer met behulp van SPSS (Statistical Package for Social Science for Windows) 11.0-pakketsoftware (SPSS Inc., Chicago, IL, VS). Om de identificerende en ziektegerelateerde kenmerken van patiënten te analyseren, zal een gematchte t-test worden gebruikt om gemiddelden en standaarddeviaties van numerieke variabelen van de twee groepen te vergelijken en om te testen of er een verschil zal zijn tussen vooropleiding en postopleiding gemiddelden scoren. Categorische gegevens worden vergeleken met behulp van de chi-kwadraattoets. Waarden voor P kleiner dan 0,05 werden als significant beschouwd.

Vertrouwelijkheid en toestemming:

Om de vertrouwelijkheid te waarborgen, worden alle onderzoeksgegevens, bloed- en/of urinemonsters, toestemmingsformulieren, gegevensverzamelingsformulieren, rapporten en andere documenten die de site verlaten alleen geïdentificeerd door een codenummer-deelnemersidentificatienummer (deelnemers-ID). Alle dossiers worden bewaard in een afgesloten dossierkast. Alle computerinvoer- en netwerkprogramma's worden alleen uitgevoerd met behulp van PID's. De identificeerbare privé-informatie van deelnemers zal niet worden vrijgegeven aan derden zonder schriftelijke toestemming van de deelnemers.

Elke patiënt krijgt gedetailleerde informatie over het onderzoek, inclusief het doel en de voordelen. Voordat de inschrijving van elke patiënt wordt gestart, krijgt de onderzoeker een ondertekende geïnformeerde toestemming die in het patiëntendossier wordt bewaard. Bovendien krijgt de patiënt een kopie van deze toestemming.

• We zullen deelnemers met een verminderde capaciteit, zoals minderjarigen en verstandelijk gehandicapten, die niet voor zichzelf kunnen instemmen, uitsluiten van deze studie.
• Het originele exemplaar van de toestemming wordt bewaard in de dossiers van de onderzoekers, een kopie wordt aan elke deelnemer gegeven en dit wordt gedocumenteerd in het dossier van de deelnemer.
• De primaire onderzoeker en co-primaire onderzoekers zijn verantwoordelijk voor het implementeren van het toestemmingsproces en het verkrijgen van de geïnformeerde toestemming van de deelnemers.