PCSK 9-hæmning som sekundær forebyggelse hos nyretransplanterede patienter

Baggrund:

Low-density lipoprotein (LDL) kolesterol er en veletableret og modificerbar risikofaktor for hjerte-kar-sygdomme. Monoklonale antistoffer, der hæmmer proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 (PCSK9), er dukket op som en ny klasse af lægemidler, der effektivt sænker LDL-kolesterolniveauet.1 Ca. 735.000 amerikanere får et myokardieinfarkt hvert år (2), og omkring 800.000 får et slagtilfælde. (3) Mange patienter forbliver i øget kardiovaskulær risiko trods maksimalt tolereret statinbehandling og kunne drage fordel af yderligere LDL-C-reduktion. De fleste patienter behandles med HMG-CoA-reduktasehæmmere, almindeligvis kendt som statiner. Millioner af patienter er berettiget til kolesterolsænkende medicin i henhold til gældende retningslinjer.4 Højintensiv statinbehandling reducerer LDL-C og kardiovaskulære hændelser mere end statinbehandling med moderat intensitet. 5 Responsen på statiner er imidlertid variabel, og hos nogle patienter er den ikke tolerabel (mellem 7 procent og 29 procent af de patienter, der tager statiner, rapporterer at have muskelsymptomer) 6, som repræsenterer en hovedårsag til manglende overholdelse. Desuden kan højintensiv statinbehandling have mindre fordele hos lavrisikopatienter med primær forebyggelse med en beskeden stigning i forekomsten af ​​diabetes i sådanne tilfælde 5, 7. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) hæmmere er i øjeblikket indiceret for nogle patienter med høj risiko, herunder dem med familiær hyperkolesterolæmi eller allerede eksisterende kardiovaskulær sygdom. PCSK9-hæmmere er en ny klasse af medicin, der har vist sig at være meget effektive til at reducere LDL-C, enten som monoterapi eller når de tilføjes til baggrundsbehandling med statin. Normalt binder PCSK9 til low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) receptorer, hvilket reducerer aktiviteten af ​​LDL-C receptorerne. PCSK9-hæmmere forhindrer PCSK9 i at binde sig til LDL-receptoren og øger derved aktiviteten af ​​receptorerne og øger fjernelse af LDL-C fra cirkulationen. 8 Nuværende retningslinjer anbefaler, at patienter, hvis 10-årige risiko for større kardiovaskulære hændelser er 10 procent eller mere, tager statiner. 9 To PCSK9-hæmmere er i øjeblikket tilgængelige og godkendt af FDA til brug i USA: evolocumab og alirocumab. Disse lægemidler er monoklonale antistoffer (mAbs) administreret af den foreslåede kliniske forsøgsprotokol om brug af PCSK9-hæmmere til primær forebyggelse af hjerte-kar-sygdomme 3 subkutan injektion hver anden uge eller månedligt og er i øjeblikket godkendt til patienter med familiær hyperkolesterolæmi eller klinisk aterosklerotisk sygdom, som kræver yderligere kardiovaskulær sygdom sænkning af LDL-C. To nylige rapporter om virkningerne af evolocumab og alirocumab har rejst forventninger om, at disse lægemidler dramatisk vil reducere kardiovaskulære hændelser.10,11 hyppigheden af ​​større kardiovaskulære hændelser var lavere med alirocumab end med placebo (1,7 procent mod 3,3 procent; hazard ratio 0,52; 95 procent konfidensinterval 0,31 til 0,90; P=0,02). 11 Især er de årlige omkostninger for en enkelt patient i USA for PCSK9-hæmmere ca. $14.000,9 Forekomsten af ​​hjerte-kar-sygdomme (CVD) er steget hos nyretransplanterede. CVD er fortsat en førende årsag til dødelighed blandt modtagere med fungerende transplantater. Patofysiologien hos CVD-modtagere er et komplekst samspil mellem allerede eksisterende risikofaktorer, metaboliske følgevirkninger af immunsuppressive midler, infektion og afstødning.17

Formålet med undersøgelsen:

A. Kardiovaskulær risikostratificering af nyretransplanterede modtagere, som følges op i Hamed Al-Essa organtransplantationscenter i Kuwait.

B. At sammenligne effektiviteten af ​​en PCSK9-hæmmer plus maksimalt tolereret statinterapi vs. maksimalt tolereret statinterapi alene i reduktionen af ​​større kardiovaskulære hændelser blandt nyretransplanterede patienter med kardiovaskulær sygdom.

C. At sammenligne effektiviteten af ​​en PCSK9-hæmmer plus maksimalt tolereret statinterapi vs. maksimalt tolereret statinterapi alene med hensyn til LDL-C-sænkning, muskelsymptomer og livskvalitet.

D. At sammenligne patientens overholdelse af de forskellige behandlingsprotokoller.

Patient og metoder:

Patienter, der er kvalificerede til deltagelse i denne undersøgelse, er nyretransplanterede i alderen mellem 30 og 80 år og har klinisk tydelig aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom, defineret som en historie med myokardieinfarkt, ikke-hæmoragisk slagtilfælde eller symptomatisk perifer arteriesygdom, samt yderligere karakteristika, som placerede dem i højere kardiovaskulær risiko.

Denne gruppe patienter vil blive udvalgt efter screening af alle nyretransplanterede modtagere, som følges op i Hamed Al-Essa organtransplantationscenter i Kuwait i 6 måneders varighed. Kardiovaskulær risikoscore vil blive estimeret ved hjælp af Framingham-score. Patienter med score højere end 20 vil blive randomiseret i denne prospektive kontrollerede undersøgelse til at modtage enten evolocumab (gruppe 1, n=100 patienter) eller den konventionelle gruppe (gruppe 2, n=100 patienter).

Udvælgelseskriterierne:

1. Underskrevet informeret samtykke, 2. Mand eller kvinde Kuwaiti ældre end 30 og yngre end ≤ 80 år ved underskrivelse af informeret samtykke 3. Anamnese med klinisk tydelig hjerte-kar-sygdom (diagnose af myokardieinfarkt; ikke-hæmoragisk slagtilfælde eller symptomatisk perifer arteriel sygdom (PAD), som påvist ved claudicatio intermittens med ankel-brachialindeks (ABI) < 0,85, eller perifer arteriel revaskulariseringsprocedure eller amputation på grund af aterosklerotisk sygdom, 4. Mindst 1 større risikofaktor eller mindst 2 mindre risikofaktorer under : Større risikofaktorer (1 påkrævet): o diabetes (type 1 eller type 2) o alder ≥ 65 år ved randomisering (og ≤ 85 år på tidspunktet for informeret samtykke) o MI eller ikke-hæmoragisk slagtilfælde inden for 6 måneder efter screening o yderligere diagnose af myokardieinfarkt eller ikke-hæmoragisk slagtilfælde, eksklusive kvalificerende MI eller ikke-hæmoragisk slagtilfælde o nuværende daglig cigaretrygning o historie med symptomatisk PAD (som nævnt før), hvis det er berettiget af MI eller slagtilfælde; Mindre risikofaktorer (2 påkrævet): o historie med ikke-MI-relateret koronar revaskularisering o resterende koronararteriesygdom med ≥ 40 % stenose i ≥ 2 store kar o Seneste HDL-C

Ekskluderingskriterier:

1. Nylig hjerteinfarkt eller slagtilfælde 2. NYHA klasse III eller IV, eller sidst kendte venstre ventrikulære ejektionsfraktion < 30 % 3. Kendt hæmoragisk slagtilfælde på ethvert tidspunkt 4. Ukontrolleret eller tilbagevendende ventrikulær takykardi 5. Planlagt eller forventet hjertekirurgi eller revaskularisering inden for 3 måneder efter randomisering 6. Ukontrolleret hypertension (siddende systolisk blodtryk (SBP) > 180 mmHg eller diastolisk BP (DBP) > 110 mmHg), 7. Tidligere brug af anden PCSK9-hæmmende behandling end evolocumab eller brug af evolocumab < 12 uger før den endelige lipidscreening 8. Ubehandlet eller utilstrækkeligt behandlet hyperthyroidisme eller hypothyroidisme (thyroidstimulerende hormon (TSH) < nedre grænse for normal eller > 1,5 gange den øvre grænse for normale og frie thyroxin (T4) niveauer, der er uden for normalområdet ved den endelige screening. ,9. Alvorlig nyretransplantatdysfunktion (estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) < 20 ml/min/1,73 m2 ved den endelige fremvisning, 10. Aktiv leversygdom eller leverdysfunktion, defineret som aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) > 3 gange ULN som bestemt ved central laboratorieanalyse ved endelig screening. 11. Personlig eller familiehistorie med arvelige muskelsygdomme. 12. Malignitets- eller HIV-patienter, 13. Kendt større aktiv infektion eller større hæmatologisk, metabolisk, gastrointestinal eller endokrin dysfunktion efter investigatorens vurdering, 13. Kvindelig forsøgsperson, som enten (1) ikke har brugt acceptabel(e) præventionsmetode(r) i mindst 1 måned før screening eller (2) ikke er villig til at bruge en sådan metode under behandling med IP og i yderligere 15 uger efter afslutning af behandling med IP, medmindre forsøgspersonen er steriliseret eller postmenopausal; 23. Kendt følsomhed over for et hvilket som helst af de aktive stoffer eller deres hjælpestoffer, der skal administreres under dosering.

Metoder:

Baseline karakteristika for patienterne i de to grupper vil blive indsamlet med særlig vægt på demografiske data, historie med myokardieinfarkt, historie med tidligere ikke-hæmoragisk slagtilfælde og symptomatisk perifer arteriesygdom. Ved baseline vil alle patienter være i statinbehandling (defineret i overensstemmelse med American College of Cardiology og American Heart Associations fælles retningslinjer12) og eller ezetimibe. Al antihypertensiv medicin, blodpladehæmmende og diuretikabehandling vil blive registreret. Varigheden af ​​opfølgningen vil være 12 måneder.

Randomisering:

Kvalificerede patienter vil blive tilfældigt tildelt i forholdet 1:1 til at modtage subkutane injektioner af evolocumab (enten 140 mg hver 2. uge) eller matchende placebo. Randomisering vil blive udført på en dobbeltblindet måde ved brug af et centralt edb-system, med stratificering i henhold til den endelige screening af LDL-kolesterolniveau (

Opfølgning:

Alle patienter vil blive fulgt op i Hamed Al-Essa organtransplantationscentrets klinikker mindst hver anden måned eller i henhold til den lokale opfølgningsprotokol. Patienter, som har et fastende LDL-kolesterolniveau på 1,8 mmol pr. liter eller højere eller et non-high-density lipoprotein (HDL)-kolesterolniveau på 2,6 mmol pr. liter eller højere, mens de tog et optimeret lipidsænkende regime, som var defineret som fortrinsvis et højintensitetsstatin, men skal have været mindst atorvastatin i en dosis på 20 mg dagligt med eller uden ezetimib.

Vores immunsuppressionsprotokol består af 5 doser antithymocytglobulin (Sanofi US, Bridgewater, NJ, USA) til højrisikopatienter (som gentransplantationer, tidligere graviditet, blodtransfusion, HLA-antistofpositive og eller mere end 4 HLA-mismatches) eller 2 doser af IL-2-receptorblokker (basiliximab; Novartis, Inc., Schweiz) til lavrisikopatienter. Vedligeholdelsesterapi består af prednisolon, MMF og en calcineurinhæmmer (CNI). Dosis af CNI vil gradvist aftage indtil den laveste dosis ved udgangen af ​​det 1. år styret af 12-timers laveste niveau. Vi holder ciclosporin A-niveauet mellem 200 og 250 ng/ml i den første måned, derefter mellem 150-200 ng/ml i et par måneder og derefter mellem 125-150 ng/ml i 2 måneder og fra 75-125 ng/ml indtil udgangen af ​​1. år. Tilsvarende holder vi tacrolimus bundniveauer mellem 8 til 10 ng/ml i løbet af de første 3 måneder og derefter fra 5-8 ng/ml. Vedligeholdelsesimmunsuppression med sirolimus-baseret regime vil blive brugt til at afstødningsfrie patienter med lav immunologisk risiko efter 3 måneders transplantation.

Akut cellulær afstødning (ACR) vil blive behandlet med intravenøs methylprednisolonnatriumsuccinat (solumedrol 1 gram dagligt i 3 dage) og eller thymoglobulin (1 mg/kg i 7-10 dage) til steroidresistent afstødning. Antistofmedieret afstødning (AAMR) vil blive behandlet med plasmaudveksling, IVIG (2gm/kg) og rituximab. Patienter, som vil modtage thymoglobulin som antiafstødning, vil blive behandlet med sekundær profylakse i 1 måned. Patienterne vil blive overvåget dagligt under hospitalsophold og derefter ved hvert ambulant besøg med fuldstændigt blodbillede, serumkreatinin, kreatininclearance, leverfunktionstest (bilirubin, leverenzymer og albumin) og lægemiddelniveauer.

Lipiddata:

LDL-kolesterolniveauet vil blive kontrolleret i det centrale laboratorium for alle patienter i begge grupper ved baseline (i henhold til rutinemæssig laboratorieanalyse) og hver tredje måned ved hjælp af den stationære Mission CE0123 kolesterolmonitoreringsmaskine indtil slutningen af ​​undersøgelsen.

Slutpunkter:

Det primære effektmål vil være alle større kardiovaskulære hændelser, defineret som kardiovaskulær død, myokardieinfarkt, slagtilfælde, hospitalsindlæggelse for ustabil angina eller koronar revaskularisering. Det vigtigste sekundære effektendepunkt vil være kardiovaskulær død, myokardieinfarkt eller slagtilfælde. Sikkerheden blev vurderet gennem indsamling af data om uønskede hændelser og central laboratorietest i Ibn Sina-laboratoriet, Sabah-området i Kuwait.

Statistik og beregning af stikprøvestørrelse:

Statistisk analyse af data vil blive evalueret på computer ved hjælp af SPSS (Statistical Package for Social Science for Windows) 11.0-pakkesoftware (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). For at analysere patientens identificerende og sygdomsrelaterede karakteristika, vil matchet t-test blive brugt til at sammenligne gennemsnit og standardafvigelser af numeriske variabler for de to grupper og til at teste, om der vil være en forskel mellem før-uddannelse og efteruddannelse. scoregennemsnit. Kategoriske data vil blive sammenlignet ved hjælp af chi square test. Værdier for P mindre end 0,05 blev betragtet som væsentlige.

Fortrolighed og samtykke:

For at bevare fortroligheden vil alle forskningsdata, blod- og/urinprøver, samtykkeformularer, dataindsamlingsformularer, rapporter og andre optegnelser, der forlader webstedet, kun blive identificeret med et kodenummer-deltageridentifikationsnummer (deltager-id). Alle optegnelser vil blive opbevaret i et aflåst arkivskab. Alle computeradgang og netværksprogrammer vil kun blive udført ved hjælp af PID'er. Deltageres identificerbare private oplysninger vil ikke blive videregivet til tredjemand uden skriftlig tilladelse fra deltagerne.

Detaljeret information vil blive leveret til hver patient om undersøgelsen, herunder formålet og fordelene. Inden indskrivningen af ​​hver patient påbegyndes, vil investigator få underskrevet informeret samtykke, som opbevares i patientjournalen. Desuden vil en kopi af dette samtykke blive givet til patienten.

• Vi vil udelukke deltagere med nedsat kapacitet, såsom mindreårige og mentalt retarderede, som ikke selv kan give samtykke fra denne undersøgelse.
• Den originale kopi af samtykket vil blive opbevaret i efterforskernes journaler, en kopi vil blive givet til hver deltager, og dette vil blive dokumenteret i deltagerens journal.
• Den primære efterforsker og co-primære efterforskere vil være ansvarlige for at implementere samtykkeprocessen og indhente informeret samtykke fra deltagerne.