Inhibice PCSK 9 jako sekundární prevence u pacientů po transplantaci ledvin

Pozadí:

Nízkohustotní lipoproteinový (LDL) cholesterol je dobře zavedený a modifikovatelný rizikový faktor kardiovaskulárních onemocnění. Monoklonální protilátky, které inhibují proprotein konvertázu subtilisin-kexin typu 9 (PCSK9), se objevily jako nová třída léků, které účinně snižují hladinu LDL cholesterolu.1 Přibližně 735 000 Američanů ročně prodělá infarkt myokardu (2) a asi 800 000 prodělá mrtvici. (3) Mnoho pacientů zůstává ve zvýšeném kardiovaskulárním riziku navzdory maximální tolerované léčbě statiny a mohli by mít prospěch z dalšího snížení LDL-C. Většina pacientů je léčena inhibitory HMG-CoA reduktázy, běžně známými jako statiny. Miliony pacientů mají podle současných doporučení nárok na léky na snížení cholesterolu.4 Léčba statiny vysoké intenzity snižuje LDL-C a kardiovaskulární příhody více než léčba statiny střední intenzity. 5 Odpověď na statiny je však proměnlivá a u některých pacientů není tolerovatelná (7 až 29 procent pacientů užívajících statiny udává svalové příznaky) 6, což představuje hlavní důvod nonadherence. Vysokointenzivní statinová terapie může mít navíc menší přínos u pacientů s primární prevencí s nízkým rizikem s mírným zvýšením incidence diabetu v takových případech 5, 7. Inhibitory proprotein konvertázy subtilisin/kexin typu 9 (PCSK9) jsou v současnosti indikovány u některých pacientů. pacientů s vysokým rizikem, včetně pacientů s familiární hypercholesterolemií nebo preexistujícím kardiovaskulárním onemocněním. Inhibitory PCSK9 jsou novou třídou léků, u kterých bylo zjištěno, že jsou velmi účinné při snižování LDL-C, buď jako monoterapie, nebo když jsou přidány k základní léčbě statiny. Normálně se PCSK9 váže na receptory cholesterolu s nízkou hustotou (LDL-C), čímž snižuje aktivitu receptorů LDL-C. Inhibitory PCSK9 zabraňují vazbě PCSK9 na LDL receptor, čímž zvyšují aktivitu receptorů a zvyšují odstranění LDL-C z oběhu. 8 Současné doporučené postupy doporučují, aby pacienti, jejichž 10leté riziko závažných kardiovaskulárních příhod je 10 procent nebo vyšší, užívali statiny. 9 V současné době jsou dostupné dva inhibitory PCSK9, které FDA schválil pro použití ve Spojených státech: evolocumab a alirocumab. Tato léčiva jsou monoklonální protilátky (mAbs) podávané podle Protokolu navrhované klinické studie o použití inhibitorů PCSK9 pro primární prevenci kardiovaskulárního onemocnění 3 subkutánní injekce dvakrát týdně nebo měsíčně a jsou v současné době schváleny pro pacienty s familiární hypercholesterolemií nebo klinickým aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním, které vyžadují další snížení LDL-C. Dvě nedávné zprávy o účincích evolokumabu a alirokumabu vyvolaly očekávání, že tyto léky dramaticky sníží kardiovaskulární příhody.10,11 četnost závažných kardiovaskulárních příhod byla nižší u alirokumabu než u placeba (1,7 procenta oproti 3,3 procenta; poměr rizika 0,52; 95 procentuální interval spolehlivosti 0,31 až 0,90; P=0,02). 11 Je pozoruhodné, že roční náklady na jednoho pacienta ve Spojených státech na inhibitory PCSK9 jsou přibližně 14 000,9 USD Prevalence kardiovaskulárních onemocnění (CVD) se u příjemců transplantované ledviny zvýšila. KVO zůstává hlavní příčinou úmrtnosti mezi příjemci s funkčními štěpy. Patofyziologie příjemců KVO je komplexní souhra mezi již existujícími rizikovými faktory, metabolickými následky imunosupresivních látek, infekcí a rejekcí.17

Cíl studie:

A. Stratifikace kardiovaskulárního rizika příjemců transplantace ledvin, kteří jsou sledováni v centru pro transplantaci orgánů Hamed Al-Essa v Kuvajtu.

B. Porovnat účinnost inhibitoru PCSK9 s maximální tolerovanou statinovou terapií vs. maximální tolerovanou statinovou terapií samotnou při redukci velkých kardiovaskulárních příhod u příjemců transplantace ledvin s kardiovaskulárním onemocněním.

C. Porovnat účinnost inhibitoru PCSK9 s maximální tolerovanou statinovou terapií s maximální tolerovanou statinovou terapií samotnou, pokud jde o snížení LDL-C, svalové symptomy a kvalitu života.

D. Porovnat adherenci pacientů k různým léčebným protokolům.

Pacient a metody:

Pacienti způsobilí pro účast v této studii jsou příjemci transplantace ledvin ve věku 30 až 80 let a mají klinicky evidentní aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění, definované jako anamnéza infarktu myokardu, nehemoragické cévní mozkové příhody nebo symptomatického onemocnění periferních tepen, jakož i další charakteristiky, které vystavil je vyššímu kardiovaskulárnímu riziku.

Tato skupina pacientů bude vybrána po screeningu všech příjemců transplantace ledvin, kteří jsou sledováni v Hamed Al-Essa orgánovém transplantačním centru v Kuvajtu po dobu 6 měsíců. Skóre kardiovaskulárního rizika bude odhadnuto pomocí Framinghamova skóre. Pacienti se skóre vyšším než 20 budou v této prospektivní kontrolované studii randomizováni do skupiny s evolokumabem (skupina 1, n=100 pacientů) nebo konvenční skupinou (skupina 2, n=100 pacientů).

Kritéria výběru:

1. Podepsaný informovaný souhlas, 2. Kuvajťan nebo žena starší 30 let a mladší ≤ 80 let při podpisu informovaného souhlasu 3. Anamnéza klinicky zjevného kardiovaskulárního onemocnění (diagnóza infarktu myokardu; nehemoragická mrtvice nebo symptomatická periferní tepna onemocnění (PAD), o čemž svědčí intermitentní klaudikace s kotník-pažním indexem (ABI) < 0,85 nebo periferní arteriální revaskularizační výkon nebo amputace v důsledku aterosklerotického onemocnění, 4. alespoň 1 hlavní rizikový faktor nebo alespoň 2 menší rizikové faktory níže : Hlavní rizikové faktory (1 povinný): o diabetes (typ 1 nebo typ 2) o věk ≥ 65 let při randomizaci (a ≤ 85 let v době informovaného souhlasu) o IM nebo nehemoragická cévní mozková příhoda do 6 měsíců od screeningu o další diagnóza infarktu myokardu nebo nehemoragické cévní mozkové příhody s vyloučením kvalifikovaného infarktu myokardu nebo nehemoragické cévní mozkové příhody o současné denní kouření cigaret o symptomatickou PAD v anamnéze (jak bylo uvedeno výše), pokud je způsobilá na základě infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody v anamnéze; Menší rizikové faktory (2 povinné): o anamnéza koronární revaskularizace nesouvisející s IM o reziduální onemocnění koronárních tepen s ≥ 40% stenózou v ≥ 2 velkých cévách o nejnovější HDL-C

Kritéria vyloučení:

1. Nedávný infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda 2. Třída NYHA III nebo IV nebo poslední známá ejekční frakce levé komory < 30 % 3. Známá hemoragická cévní mozková příhoda kdykoli 4. Nekontrolovaná nebo recidivující komorová tachykardie 5. Plánovaná nebo očekávaná srdeční operace nebo revaskularizace do 3 měsíců po randomizaci 6. nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak vsedě (SBP) > 180 mmHg nebo diastolický TK (DBP) > 110 mmHg), 7. předchozí použití inhibiční léčby PCSK9 jiné než evolokumab nebo použití evolokumabu < 12 týdnů před konečným screening lipidů 8. Neléčená nebo nedostatečně léčená hypertyreóza nebo hypotyreóza (thyroid stimulující hormon (TSH) < spodní hranice normálu nebo > 1,5násobek horní hranice normálních a volných hladin tyroxinu (T4), které jsou při závěrečném screeningu mimo normální rozmezí. ,9. Těžká dysfunkce renálního štěpu (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) < 20 ml/min/1,73 m2 na závěrečném promítání, 10. Aktivní onemocnění jater nebo jaterní dysfunkce, definované jako aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) > 3násobek ULN, jak bylo stanoveno centrální laboratorní analýzou při závěrečném screeningu. 11. Osobní nebo rodinná anamnéza dědičných svalových poruch. 12. Maligní nebo HIV pacienti, 13. Známá závažná aktivní infekce nebo závažná hematologická, metabolická, gastrointestinální nebo endokrinní dysfunkce podle úsudku zkoušejícího, 13. Žena, která buď (1) nepoužila přijatelnou metodu(y) antikoncepce alespoň 1 měsíc před screeningem, nebo (2) není ochotna takovou metodu používat během léčby IP a dalších 15 týdnů po screeningu. ukončení léčby IP, pokud subjekt není sterilizovaný nebo postmenopauzální; 23. Známá citlivost na kteroukoli z účinných látek nebo jejich pomocných látek, které mají být podávány během dávkování.

Metody:

Základní charakteristiky pacientů ve dvou skupinách budou shromážděny se zvláštním důrazem na demografická data, anamnézu infarktu myokardu, anamnézu předchozí nehemoragické cévní mozkové příhody a symptomatické onemocnění periferních tepen. Na začátku budou všichni pacienti léčeni statiny (definovanými v souladu se společnými pokyny American College of Cardiology a American Heart Association12) nebo ezetimibem. Všechny antihypertenzní léky, antiagregační a diuretická terapie budou zaznamenány. Délka sledování bude 12 měsíců.

Randomizace:

Vhodní pacienti budou náhodně rozděleni v poměru 1:1, aby dostávali subkutánní injekce evolokumabu (buď 140 mg každé 2 týdny) nebo odpovídající placebo. Randomizace bude provedena dvojitě zaslepeným způsobem s využitím centrálního počítačového systému se stratifikací podle konečného screeningu hladiny LDL cholesterolu (

Následovat:

Všichni pacienti budou sledováni na klinikách centra pro transplantaci orgánů Hamed Al-Essa nejméně každé 2 měsíce nebo podle místního kontrolního protokolu. Pacienti, kteří mají hladinu LDL cholesterolu nalačno 1,8 mmol na litr nebo vyšší nebo hladinu cholesterolu bez lipoproteinů s vysokou hustotou (HDL) 2,6 mmol na litr nebo vyšší, zatímco užívali optimalizovaný režim hypolipidemické léčby, která byla definován jako přednostně statin vysoké intenzity, ale musí to být alespoň atorvastatin v dávce 20 mg denně s ezetimibem nebo bez něj.

Náš imunosupresivní protokol se skládá z 5 dávek antithymocytárního globulinu (Sanofi US, Bridgewater, NJ, USA) pro vysoce rizikové pacienty (jako opakované transplantace, předchozí těhotenství, krevní transfuze, pozitivní HLA protilátky a nebo více než 4 neshody HLA) nebo 2 dávky blokátoru receptoru IL-2 (basiliximab; Novartis, Inc., Švýcarsko) pro pacienty s nízkým rizikem. Udržovací léčba se skládá z prednisolonu, MMF a inhibitoru kalcineurinu (CNI). Dávka CNI bude postupně klesat až na nejnižší dávku do konce 1. roku řízená 12hodinovou minimální hladinou. Hladinu cyklosporinu A udržujeme mezi 200 až 250 ng/ml během 1. měsíce, poté mezi 150-200 ng/ml po dobu několika měsíců, poté mezi 125-150 ng/ml po dobu 2 měsíců a od 75-125 ng/ml do konec 1. ročníku. Podobně udržujeme minimální hladiny takrolimu mezi 8 až 10 ng/ml během 1. 3 měsíců a poté od 5-8 ng/ml. U pacientů bez rejekce s nízkým imunologickým rizikem po 3 měsících transplantace bude použita udržovací imunosuprese s režimem na bázi sirolimu.

Akutní buněčná rejekce (ACR) bude léčena intravenózním podáním methylprednisolon sukcinátu sodného (solumedrol 1 gram denně po dobu 3 dnů) nebo thymoglobulinu (1 mg/kg po dobu 7-10 dnů) pro rejekci rezistentní na steroidy. Rejekce zprostředkovaná protilátkou (AAMR) bude léčena výměnou plazmy, IVIG (2gm/kg) a rituximabem. Pacienti, kteří budou dostávat thymoglobulin jako antirejekci, budou léčeni sekundární profylaxí po dobu 1 měsíce. Pacienti budou sledováni denně během hospitalizace a poté při každé ambulantní návštěvě s kompletním krevním obrazem, sérovým kreatininem, clearance kreatininu, jaterními testy (bilirubin, jaterní enzymy a albumin) a hladinami léků.

Údaje o lipidech:

Hladina LDL cholesterolu bude kontrolována v centrální laboratoři u všech pacientů v obou skupinách na začátku studie (podle rutinní laboratorní analýzy) a každý třetí měsíc pomocí stolního monitoru cholesterolu Mission CE0123 až do konce studie.

Koncové body:

Primárním koncovým bodem účinnosti budou jakékoli závažné kardiovaskulární příhody, definované jako kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris nebo koronární revaskularizace. Klíčovým sekundárním koncovým bodem účinnosti bude kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda. Bezpečnost byla hodnocena sběrem údajů o nežádoucích účincích a centrálním laboratorním testováním v laboratoři Ibn Sina v oblasti Sabah v Kuvajtu.

Statistiky a výpočet velikosti vzorku:

Statistická analýza dat bude vyhodnocena na počítači pomocí softwaru balíku SPSS (Statistical Package for Social Science for Windows) 11.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Aby bylo možné analyzovat identifikační a s onemocněním související charakteristiky pacientů, bude použit spárovaný t-test k porovnání průměrů a směrodatných odchylek numerických proměnných dvou skupin a k testování, zda bude rozdíl mezi přededukací a po edukaci. průměry skóre. Kategorická data budou porovnána pomocí testu chí kvadrát. Hodnoty pro P menší než 0,05 byly považovány za významné.

Důvěrnost a souhlas:

Aby byla zachována důvěrnost, budou všechna data výzkumu, vzorky krve a/moči, formuláře souhlasu, formuláře pro sběr dat, zprávy a další záznamy, které opustí místo, identifikovány pouze kódovým číslem - identifikačním číslem účastníka (ID účastníka). Všechny záznamy budou uloženy v uzamčené kartotéce. Všechny počítačové programy a síťové programy budou prováděny pouze pomocí PID. Identifikovatelné soukromé informace účastníků nebudou poskytnuty třetí straně bez písemného souhlasu účastníků.

Každému pacientovi budou poskytnuty podrobné informace o studii včetně cíle a přínosů. Před zahájením registrace každého pacienta obdrží zkoušející podepsaný informovaný souhlas, který bude uložen v dokumentaci pacienta. Kopie tohoto souhlasu bude navíc poskytnuta pacientovi.

• Z této studie vyloučíme účastníky se sníženou kapacitou, jako jsou nezletilí a mentálně retardovaní, kteří sami za sebe nemohou souhlasit.
• Originál souhlasu bude uložen v evidenci vyšetřovatelů, kopii obdrží každý účastník a tato bude zdokumentována v záznamu účastníka.
• Primární zkoušející a vedlejší zkoušející budou zodpovědní za implementaci procesu udělování souhlasu a získání informovaného souhlasu účastníků.