PCSK 9 Inhibicja jako profilaktyka wtórna u pacjentów po przeszczepieniu nerki

Tło:

Cholesterol w postaci lipoprotein o małej gęstości (LDL) jest dobrze znanym i modyfikowalnym czynnikiem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Przeciwciała monoklonalne, które hamują konwertazę probiałkową subtylizyny-keksyny typu 9 (PCSK9), pojawiły się jako nowa klasa leków skutecznie obniżających poziom cholesterolu LDL.1 Około 735 000 Amerykanów ma co roku zawał mięśnia sercowego (2), a około 800 000 udar. (3) Wielu pacjentów pozostaje w grupie zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego pomimo maksymalnej tolerowanej terapii statynami i dalsza redukcja LDL-C mogłaby odnieść korzyść. Większość pacjentów leczona jest inhibitorami reduktazy HMG-CoA, powszechnie znanymi jako statyny. Miliony pacjentów kwalifikują się do przyjmowania leków obniżających poziom cholesterolu, zgodnie z aktualnymi wytycznymi.4 Intensywna terapia statynami zmniejsza stężenie LDL-C i incydenty sercowo-naczyniowe bardziej niż terapia statynami o umiarkowanej intensywności. 5 Jednak odpowiedź na statyny jest zmienna, a u niektórych pacjentów jest nie do zniesienia (między 7% a 29% pacjentów przyjmujących statyny zgłasza objawy mięśniowe) 6, które stanowią główną przyczynę nieprzestrzegania zaleceń. Ponadto intensywna terapia statynami może przynosić mniejsze korzyści u pacjentów z grupy niskiego ryzyka prewencji pierwotnej, przy niewielkim wzroście częstości występowania cukrzycy w takich przypadkach 5, 7. Inhibitory konwertazy probiałkowej subtylizyny/keksyny typu 9 (PCSK9) są obecnie wskazane w niektórych przypadkach pacjentów z grupy wysokiego ryzyka, w tym z rodzinną hipercholesterolemią lub istniejącą wcześniej chorobą sercowo-naczyniową. Inhibitory PCSK9 to nowa klasa leków, które okazały się bardzo skuteczne w zmniejszaniu stężenia LDL-C, zarówno w monoterapii, jak i po dodaniu do podstawowej terapii statynami. Zwykle PCSK9 wiąże się z receptorami cholesterolu lipoprotein o małej gęstości (LDL-C), zmniejszając aktywność receptorów LDL-C. Inhibitory PCSK9 zapobiegają wiązaniu PCSK9 z receptorem LDL, zwiększając w ten sposób aktywność receptorów i poprawiając usuwanie LDL-C z krążenia. 8 Aktualne wytyczne zalecają, aby pacjenci, u których 10-letnie ryzyko poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych wynosiło 10 procent lub więcej, przyjmowali statyny. 9 Dwa inhibitory PCSK9 są obecnie dostępne i zatwierdzone przez FDA do stosowania w Stanach Zjednoczonych: ewolokumab i alirokumab. Leki te są przeciwciałami monoklonalnymi (mAb) podawanymi zgodnie z Proponowanym protokołem badania klinicznego dotyczącym stosowania inhibitorów PCSK9 w profilaktyce pierwotnej chorób sercowo-naczyniowych 3 podskórnie co dwa tygodnie lub co miesiąc i są obecnie zatwierdzone do stosowania u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią lub kliniczną miażdżycową chorobą układu krążenia, którzy wymagają dodatkowych obniżenie LDL-C. Dwa niedawne doniesienia na temat wpływu ewolokumabu i alirokumabu wzbudziły oczekiwania, że ​​leki te radykalnie zmniejszą częstość występowania incydentów sercowo-naczyniowych.10,11 Częstość występowania poważnych incydentów sercowo-naczyniowych była mniejsza w przypadku alirokumabu niż w przypadku placebo (1,7% w porównaniu z 3,3%; współczynnik ryzyka 0,52; 95 procentowy przedział ufności 0,31 do 0,90; P=0,02). 11 Warto zauważyć, że roczny koszt inhibitorów PCSK9 dla jednego pacjenta w Stanach Zjednoczonych wynosi około 14 000,9 USD. Częstość występowania chorób sercowo-naczyniowych (CVD) wzrosła u biorców przeszczepów nerki. CVD pozostaje główną przyczyną śmiertelności wśród biorców z funkcjonującymi przeszczepami. Patofizjologia pacjentów z CVD to złożona zależność między istniejącymi wcześniej czynnikami ryzyka, następstwami metabolicznymi leków immunosupresyjnych, infekcją i odrzuceniem.17

Cel badania:

A. Stratyfikacja ryzyka sercowo-naczyniowego u biorców przeszczepu nerki, którzy są obserwowani w ośrodku przeszczepiania narządów Hamed Al-Essa w Kuwejcie.

B. Porównanie skuteczności leczenia inhibitorem PCSK9 w połączeniu z maksymalną tolerowaną terapią statyną z samą maksymalną tolerowaną terapią statyną w zmniejszaniu częstości poważnych incydentów sercowo-naczyniowych wśród biorców przeszczepów nerki z chorobą sercowo-naczyniową.

C. Porównanie skuteczności leczenia inhibitorem PCSK9 w połączeniu z maksymalną tolerowaną terapią statyną z samą maksymalną tolerowaną terapią statyną pod względem obniżenia poziomu LDL-C, objawów ze strony mięśni i jakości życia.

D. Porównanie przestrzegania przez pacjentów różnych protokołów leczenia.

Pacjent i metody:

Pacjenci kwalifikujący się do udziału w tym badaniu to biorcy przeszczepu nerki w wieku od 30 do 80 lat z klinicznie widoczną miażdżycową chorobą sercowo-naczyniową, zdefiniowaną jako przebyty zawał mięśnia sercowego, udar niekrwotoczny lub objawowa choroba tętnic obwodowych, a także dodatkowe cechy, które umieściło ich w grupie podwyższonego ryzyka sercowo-naczyniowego.

Ta grupa pacjentów zostanie wybrana po przeprowadzeniu badań przesiewowych wszystkich biorców przeszczepu nerki, którzy są obserwowani w ośrodku przeszczepiania narządów Hamed Al-Essa w Kuwejcie przez 6 miesięcy. Ocena ryzyka sercowo-naczyniowego zostanie oszacowana za pomocą skali Framingham. Pacjenci z wynikiem wyższym niż 20 zostaną losowo przydzieleni w tym prospektywnym kontrolowanym badaniu do grupy otrzymującej ewolokumab (grupa 1, n=100 pacjentów) lub grupę konwencjonalną (grupa 2, n=100 pacjentów).

Kryteria wyboru:

1. Podpisana świadoma zgoda, 2. Mężczyzna lub kobieta z Kuwejtu w wieku powyżej 30 lat i młodszy niż ≤ 80 lat w chwili podpisania świadomej zgody. PAD), o czym świadczy chromanie przestankowe ze wskaźnikiem kostka-ramię (ABI) < 0,85 lub zabieg rewaskularyzacji tętnic obwodowych lub amputacja z powodu choroby miażdżycowej, 4. Co najmniej 1 główny czynnik ryzyka lub co najmniej 2 mniejsze czynniki ryzyka poniżej : Główne czynniki ryzyka (wymagane 1): o cukrzyca (typu 1 lub typu 2) o wiek ≥ 65 lat w momencie randomizacji (i ≤ 85 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody) o zawał mięśnia sercowego lub udar niekrwotoczny w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego o dodatkowe rozpoznanie zawału mięśnia sercowego lub udaru niekrwotocznego z wyłączeniem kwalifikującego się zawału mięśnia sercowego lub udaru niekrwotocznego o aktualne codzienne palenie papierosów o przebyta objawowa PAD (jak wspomniano wcześniej), jeśli kwalifikuje się na podstawie zawału serca lub przebytego udaru mózgu; Drobne czynniki ryzyka (wymagane 2): o przebyta rewaskularyzacja wieńcowa niezwiązana z zawałem serca o resztkowa choroba wieńcowa ze zwężeniem ≥ 40% w ≥ 2 dużych naczyniach o najnowsze HDL-C

Kryteria wyłączenia:

1. Niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu 2. Klasa III lub IV wg NYHA lub ostatnia znana frakcja wyrzutowa lewej komory < 30% 3. Stwierdzony kiedykolwiek udar krwotoczny 4. Niekontrolowany lub nawracający częstoskurcz komorowy 5. Planowana lub spodziewana operacja kardiochirurgiczna lub rewaskularyzacja w ciągu 3 miesięcy po randomizacji 6. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe w pozycji siedzącej (SBP) > 180 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe (DBP) > 110 mmHg), 7. Wcześniejsze zastosowanie leczenia hamującego PCSK9 innego niż ewolokumab lub zastosowanie ewolokumabu < 12 tygodni przed ostatecznym przesiewowe badanie lipidów 8. Nieleczona lub niewłaściwie leczona nadczynność lub niedoczynność tarczycy (hormon tyreotropowy (TSH) < dolna granica normy lub > 1,5-krotność górnej granicy normy i stężenia wolnej tyroksyny (T4), które są poza normalnym zakresem podczas końcowego badania przesiewowego. 9. Ciężka dysfunkcja przeszczepu nerki (szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) < 20 ml/min/1,73 m2 na ostatnim seansie, 10. Aktywna choroba wątroby lub dysfunkcja wątroby, zdefiniowana jako aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) lub aminotransferazy alaninowej (ALT) > 3-krotność górnej granicy normy, jak określono w centralnej analizie laboratoryjnej podczas końcowego badania przesiewowego. 11. Osobista lub rodzinna historia dziedzicznych zaburzeń mięśniowych. 12. Pacjenci z chorobą nowotworową lub HIV, 13. Znana poważna aktywna infekcja lub poważna dysfunkcja hematologiczna, metaboliczna, żołądkowo-jelitowa lub hormonalna w ocenie badacza, 13. Kobieta, która (1) nie stosowała akceptowalnych metod kontroli urodzeń przez co najmniej 1 miesiąc przed badaniem przesiewowym lub (2) nie chce stosować takiej metody podczas leczenia IP i przez dodatkowe 15 tygodni po zakończenie leczenia za pomocą IP, chyba że podmiot jest sterylizowany lub jest po menopauzie; 23. Znana wrażliwość na którąkolwiek z substancji czynnych lub ich substancji pomocniczych podawanych podczas dawkowania.

Metody:

Wyjściowa charakterystyka pacjentów w obu grupach zostanie zebrana ze szczególnym naciskiem na dane demograficzne, historię zawału mięśnia sercowego, historię wcześniejszego udaru niekrwotocznego i objawową chorobę tętnic obwodowych. Na początku wszyscy pacjenci będą leczeni statyną (określoną zgodnie ze wspólnymi wytycznymi American College of Cardiology i American Heart Association12) i/lub ezetymibem. Wszystkie leki przeciwnadciśnieniowe, leki przeciwpłytkowe i leki moczopędne będą rejestrowane. Okres obserwacji wyniesie 12 miesięcy.

Randomizacja:

Kwalifikujący się pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1: 1 do otrzymywania podskórnych wstrzyknięć ewolokumabu (140 mg co 2 tygodnie) lub odpowiedniego placebo. Randomizacja zostanie przeprowadzona metodą podwójnie ślepej próby z wykorzystaniem centralnego systemu komputerowego, z warstwowaniem zgodnie z końcowym skriningowym poziomem cholesterolu LDL (

Podejmować właściwe kroki:

Wszyscy pacjenci będą objęci obserwacją w ośrodkach przeszczepiania narządów w Hamed Al-Essa co najmniej raz na 2 miesiące lub zgodnie z lokalnym protokołem kontroli. Pacjenci, u których poziom cholesterolu LDL na czczo wynosi 1,8 mmol na litr lub więcej lub poziom cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (HDL) wynoszący 2,6 mmol na litr lub więcej, podczas gdy przyjmowali zoptymalizowany schemat leczenia obniżającego poziom lipidów, który był zdefiniowana jako preferowana statyna o wysokiej intensywności, ale musi to być co najmniej atorwastatyna w dawce 20 mg na dobę z ezetymibem lub bez niego.

Nasz protokół immunosupresji składa się z 5 dawek globuliny antytymocytarnej (Sanofi US, Bridgewater, NJ, USA) dla pacjentów wysokiego ryzyka (ponowne przeszczepy, poprzednia ciąża, transfuzja krwi, przeciwciała HLA dodatnie i/lub więcej niż 4 niedopasowania HLA) lub 2 dawki blokera receptora IL-2 (bazyliksymab; Novartis, Inc., Szwajcaria) dla pacjentów niskiego ryzyka. Terapia podtrzymująca obejmuje prednizolon, MMF i inhibitor kalcyneuryny (CNI). Dawka CNI będzie stopniowo zmniejszana do najniższej dawki pod koniec pierwszego roku, kierując się 12-godzinnym poziomem minimalnym. Cyklosporynę A utrzymujemy na poziomie 200-250 ng/ml przez 1 miesiąc, następnie 150-200 ng/ml przez kilka miesięcy, następnie 125-150 ng/ml przez 2 miesiące i od 75-125 ng/ml do koniec I roku. Podobnie, utrzymujemy minimalne poziomy takrolimusu między 8 a 10 ng/ml przez pierwsze 3 miesiące, a następnie od 5 do 8 ng/ml. Podtrzymująca immunosupresja z zastosowaniem schematu opartego na sirolimusie będzie stosowana u pacjentów bez odrzutów z niskim ryzykiem immunologicznym po 3 miesiącach przeszczepu.

Ostre odrzucenie komórkowe (ACR) będzie leczone dożylnym bursztynianem metyloprednizolonu sodu (solumedrol 1 gram dziennie przez 3 dni) i/lub tymoglobuliną (1 mg/kg przez 7-10 dni) w przypadku odrzucenia opornego na steroidy. Odrzucenie za pośrednictwem przeciwciał (AAMR) będzie leczone wymianą osocza, IVIG (2 gm/kg) i rytuksymabem. Pacjenci, którzy otrzymają tymoglobulinę jako środek zapobiegający odrzuceniu przeszczepu, będą objęci profilaktyką wtórną przez 1 miesiąc. Pacjenci będą monitorowani codziennie podczas pobytu w szpitalu, a następnie podczas każdej wizyty ambulatoryjnej z pełnym obrazem krwi, stężeniem kreatyniny w surowicy, klirensem kreatyniny, badaniami czynności wątroby (bilirubina, enzymy wątrobowe i albuminy) oraz stężeniami leków.

Dane dotyczące lipidów:

Poziom cholesterolu LDL będzie sprawdzany w laboratorium centralnym u wszystkich pacjentów w obu grupach na początku badania (zgodnie z rutynową analizą laboratoryjną) oraz co trzeci miesiąc za pomocą stacjonarnego urządzenia do monitorowania cholesterolu Mission CE0123, aż do zakończenia badania.

Punkty końcowe:

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności będą wszelkie poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe, zdefiniowane jako zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar, hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej lub rewaskularyzacja wieńcowa. Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym skuteczności będzie zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar. Bezpieczeństwo oceniano poprzez gromadzenie danych o zdarzeniach niepożądanych i centralne testy laboratoryjne w laboratorium Ibn Sina w rejonie Sabah w Kuwejcie.

Statystyki i obliczenie wielkości próby:

Analiza statystyczna danych zostanie przeprowadzona na komputerze przy użyciu oprogramowania pakietu SPSS (Statistical Package for Social Science for Windows) 11.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). W celu przeanalizowania cech identyfikujących i związanych z chorobą pacjentów, dopasowany test t zostanie wykorzystany do porównania średnich i odchyleń standardowych zmiennych liczbowych obu grup oraz do sprawdzenia, czy będzie różnica między okresem przededukacyjnym i postedukacyjnym średnie ocen. Dane kategoryczne zostaną porównane za pomocą testu chi-kwadrat. Wartości dla P mniejsze niż 0,05 zostały uznane za znaczące.

Poufność i zgoda:

Aby zachować poufność, wszystkie dane badawcze, próbki krwi i/lub moczu, formularze zgody, formularze gromadzenia danych, raporty i inne zapisy opuszczające ośrodek będą identyfikowane wyłącznie za pomocą numeru identyfikacyjnego uczestnika (numer identyfikacyjny uczestnika). Wszystkie akta będą przechowywane w zamykanej szafce na akta. Wszystkie programy komputerowe i programy sieciowe będą wykonywane wyłącznie przy użyciu PID. Prywatne informacje umożliwiające identyfikację uczestników nie zostaną ujawnione stronom trzecim bez pisemnej zgody uczestników.

Każdemu pacjentowi zostaną przekazane szczegółowe informacje na temat badania, w tym celu i korzyści. Przed rozpoczęciem rejestracji każdego pacjenta badacz otrzyma podpisaną świadomą zgodę, która będzie przechowywana w aktach pacjenta. Ponadto pacjent otrzyma kopię tej zgody.

• Wykluczymy uczestników o ograniczonej sprawności, takich jak osoby niepełnoletnie i upośledzone umysłowo, którzy nie mogą sami wyrazić zgody na udział w tym badaniu.
• Oryginał zgody będzie przechowywany w aktach badaczy, kopia zostanie przekazana każdemu uczestnikowi, co zostanie udokumentowane w aktach uczestnika.
• Główny badacz i współprowadzący główny badacz będą odpowiedzialni za wdrożenie procesu wyrażania zgody i uzyskanie Świadomej Zgody Uczestników.