Inibizione del PCSK 9 come prevenzione secondaria nei pazienti sottoposti a trapianto renale

Sfondo:

Il colesterolo delle lipoproteine ​​a bassa densità (LDL) è un fattore di rischio consolidato e modificabile per le malattie cardiovascolari. Gli anticorpi monoclonali che inibiscono la proproteina convertasi subtilisina-kexina di tipo 9 (PCSK9) sono emersi come una nuova classe di farmaci che abbassano efficacemente i livelli di colesterolo LDL.1 Circa 735.000 americani hanno un infarto del miocardio ogni anno (2) e circa 800.000 hanno un ictus. (3) Molti pazienti rimangono ad aumentato rischio cardiovascolare nonostante la massima terapia con statine tollerata e potrebbero beneficiare di un'ulteriore riduzione del C-LDL. La maggior parte dei pazienti è trattata con inibitori della HMG-CoA reduttasi, comunemente noti come statine. Milioni di pazienti possono beneficiare di farmaci per abbassare il colesterolo, secondo le attuali linee guida.4 La terapia con statine ad alta intensità riduce il C-LDL e gli eventi cardiovascolari più della terapia con statine a intensità moderata. 5 Tuttavia, la risposta alle statine è variabile e in alcuni pazienti non è tollerabile (tra il 7% e il 29% dei pazienti che assumono statine riferisce di avere sintomi muscolari) 6, che rappresentano una delle ragioni principali della non aderenza. Inoltre, la terapia con statine ad alta intensità può avere meno benefici nei pazienti in prevenzione primaria a basso rischio con un modesto aumento dell'incidenza di diabete in tali casi 5, 7. Gli inibitori della proproteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9 (PCSK9) sono attualmente indicati per alcuni pazienti ad alto rischio, compresi quelli con ipercolesterolemia familiare o malattie cardiovascolari preesistenti. Gli inibitori PCSK9 sono una nuova classe di farmaci che si sono dimostrati molto efficaci nel ridurre il C-LDL, sia in monoterapia che in aggiunta alla terapia di base con statine. Normalmente, PCSK9 si lega ai recettori del colesterolo LDL (LDL-C), riducendo l'attività dei recettori LDL-C. Gli inibitori del PCSK9 impediscono al PCSK9 di legarsi al recettore LDL, aumentando così l'attività dei recettori e migliorando la rimozione del C-LDL dalla circolazione. 8 Le attuali linee guida raccomandano che i pazienti il ​​cui rischio a 10 anni di eventi cardiovascolari maggiori è pari o superiore al 10% assumano statine. 9 Due inibitori PCSK9 sono attualmente disponibili e approvati dalla FDA per l'uso negli Stati Uniti: evolocumab e alirocumab. Questi farmaci sono anticorpi monoclonali (mAbs) somministrati dal Proposed Clinical Trial Protocol on Use of PCSK9 Inhibitors for Primary Prevention of Cardiovascular Disease 3 iniezione sottocutanea bisettimanale o mensile e sono attualmente approvati per i pazienti con ipercolesterolemia familiare o malattia cardiovascolare aterosclerotica clinica che richiedono ulteriore abbassamento di LDL-C. Due recenti rapporti sugli effetti di evolocumab e alirocumab hanno aumentato le aspettative che questi farmaci ridurranno drasticamente gli eventi cardiovascolari.10,11 il tasso di eventi cardiovascolari maggiori è stato inferiore con alirocumab rispetto al placebo (1,7% contro 3,3%; rapporto di rischio 0,52; 95 intervallo di confidenza percentuale da 0,31 a 0,90; P=0,02). 11 In particolare, il costo annuale per un singolo paziente negli Stati Uniti per gli inibitori del PCSK9 è di circa $ 14.000,9 La prevalenza delle malattie cardiovascolari (CVD) è aumentata nei pazienti sottoposti a trapianto di rene. La CVD rimane una delle principali cause di mortalità tra i riceventi con innesti funzionanti. La fisiopatologia dei portatori di CVD è una complessa interazione tra fattori di rischio preesistenti, sequele metaboliche di agenti immunosoppressori, infezione e rigetto.17

Scopo dello studio:

A. Stratificazione del rischio cardiovascolare dei riceventi di trapianto renale che sono seguiti nel centro di trapianto di organi Hamed Al-Essa del Kuwait.

B. Confrontare l'efficacia di un inibitore PCSK9 più la massima terapia con statine tollerata rispetto alla sola terapia con statine massima tollerata nella riduzione degli eventi cardiovascolari maggiori tra i riceventi di trapianto renale con malattie cardiovascolari.

C. Confrontare l'efficacia di un inibitore PCSK9 più la terapia con statine massima tollerata rispetto alla sola terapia con statine massima tollerata in termini di riduzione del colesterolo LDL, sintomi muscolari e qualità della vita.

D. Confrontare l'aderenza del paziente ai diversi protocolli di trattamento.

Paziente e metodi:

I pazienti eleggibili per la partecipazione a questo studio sono soggetti a trapianto renale di età compresa tra i 30 e gli 80 anni e presentano una malattia cardiovascolare aterosclerotica clinicamente evidente, definita come una storia di infarto del miocardio, ictus non emorragico o malattia delle arterie periferiche sintomatica, nonché caratteristiche aggiuntive che li poneva a più alto rischio cardiovascolare.

Questo gruppo di pazienti sarà selezionato dopo lo screening di tutti i riceventi di trapianto renale che sono seguiti nel centro di trapianto di organi Hamed Al-Essa del Kuwait per una durata di 6 mesi. Il punteggio di rischio cardiovascolare sarà stimato utilizzando il punteggio di Framingham. I pazienti con punteggio superiore a 20 saranno randomizzati in questo studio prospettico controllato per ricevere l'evolocumab (gruppo 1, n=100 pazienti) o il gruppo convenzionale (gruppo 2, n=100 pazienti).

I criteri di selezione:

1. Consenso informato firmato, 2. Maschio o femmina kuwaitiano di età superiore a 30 anni e di età inferiore a ≤ 80 anni alla firma del consenso informato 3. Storia di malattia cardiovascolare clinicamente evidente (diagnosi di infarto del miocardio; ictus non emorragico o malattia (PAD), come evidenziato da claudicatio intermittente con indice caviglia-braccio (ABI) < 0,85, o procedura di rivascolarizzazione arteriosa periferica, o amputazione dovuta a malattia aterosclerotica, 4. Almeno 1 fattore di rischio maggiore o almeno 2 fattori di rischio minori sotto : Fattori di rischio maggiori (1 richiesto): o diabete (tipo 1 o tipo 2) o età ≥ 65 anni alla randomizzazione (e ≤ 85 anni al momento del consenso informato) o IM o ictus non emorragico entro 6 mesi dallo screening o ulteriori diagnosi di infarto del miocardio o ictus non emorragico escluso infarto del miocardio o ictus non emorragico o attuale tabagismo quotidiano o anamnesi di PAD sintomatica (come menzionato in precedenza) se ammissibile per infarto del miocardio o anamnesi di ictus; Fattori di rischio minori (2 richiesti): o storia di rivascolarizzazione coronarica non correlata a infarto del miocardio o malattia coronarica residua con stenosi ≥ 40% in ≥ 2 grandi vasi o HDL-C più recente

Criteri di esclusione:

1. IM recente o ictus 2. Classe NYHA III o IV, o ultima frazione di eiezione ventricolare sinistra nota < 30% 3. Ictus emorragico noto in qualsiasi momento 4. Tachicardia ventricolare non controllata o ricorrente 5. Intervento chirurgico cardiaco programmato o previsto o rivascolarizzazione entro 3 mesi dopo la randomizzazione 6. Ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica seduta (SBP) > 180 mmHg o pressione diastolica (DBP) > 110 mmHg), 7. Uso precedente di un trattamento di inibizione del PCSK9 diverso da evolocumab o uso di evolocumab < 12 settimane prima della screening lipidico 8. Ipertiroidismo o ipotiroidismo non trattato o trattato in modo inadeguato (ormone stimolante la tiroide (TSH) < limite inferiore della norma o > 1,5 volte il limite superiore dei livelli normali e di tiroxina libera (T4) che risultano al di fuori dell'intervallo normale allo screening finale. ,9. Grave disfunzione del trapianto renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 20 mL/min/1,73 m2 alla proiezione finale, 10. Malattia epatica attiva o disfunzione epatica, definita come aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) > 3 volte l'ULN come determinato dall'analisi del laboratorio centrale allo screening finale. 11. Storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari. 12. Pazienti affetti da tumori maligni o HIV, 13. Infezione attiva maggiore nota o disfunzione ematologica, metabolica, gastrointestinale o endocrina maggiore a giudizio dello sperimentatore, 13. Soggetto di sesso femminile che (1) non ha utilizzato metodi accettabili di controllo delle nascite per almeno 1 mese prima dello screening o (2) non è disposto a utilizzare tale metodo durante il trattamento con IP e per ulteriori 15 settimane dopo il fine del trattamento con IP, a meno che il soggetto non sia sterilizzato o in postmenopausa; 23. Sensibilità nota a uno qualsiasi dei principi attivi o dei loro eccipienti da somministrare durante la somministrazione.

Metodi:

Le caratteristiche di base dei pazienti nei due gruppi saranno raccolte con particolare attenzione ai dati demografici, storia di infarto miocardico, storia di precedente ictus non emorragico e malattia sintomatica delle arterie periferiche. Al basale, tutti i pazienti saranno in terapia con statine (definita in accordo con le linee guida congiunte dell'American College of Cardiology e dell'American Heart Association12) e/o con ezetimibe. Verranno registrati tutti i farmaci antipertensivi, la terapia antipiastrinica e diuretica. La durata del follow-up sarà di 12 mesi.

Randomizzazione:

I pazienti idonei saranno assegnati in modo casuale in un rapporto 1: 1 a ricevere iniezioni sottocutanee di evolocumab (140 mg ogni 2 settimane) o placebo corrispondente. La randomizzazione sarà eseguita in doppio cieco con l'uso di un sistema computerizzato centrale, con stratificazione in base al livello di colesterolo LDL di screening finale (

Azione supplementare:

Tutti i pazienti saranno seguiti nelle cliniche del centro trapianti di organi Hamed Al-Essa almeno ogni 2 mesi o secondo il protocollo di follow-up locale. Pazienti che hanno un livello di colesterolo LDL a digiuno di 1,8 mmol per litro o superiore o un livello di colesterolo non a lipoproteine ​​ad alta densità (HDL) di 2,6 mmol per litro o superiore mentre stavano assumendo un regime ottimizzato di terapia ipolipemizzante, che era definita come preferibilmente una statina ad alta intensità, ma deve essere stata almeno atorvastatina alla dose di 20 mg al giorno con o senza ezetimibe.

Il nostro protocollo di immunosoppressione consiste in 5 dosi di globulina antitimocitica (Sanofi US, Bridgewater, NJ, USA) per pazienti ad alto rischio (come ritrapianti, gravidanza precedente, trasfusione di sangue, anticorpo HLA positivo e o più di 4 mancate corrispondenze HLA) o 2 dosi di bloccanti del recettore IL-2 (basiliximab; Novartis, Inc., Svizzera) per pazienti a basso rischio. La terapia di mantenimento consiste in prednisolone, MMF e un inibitore della calcineurina (CNI). La dose di CNI diminuirà gradualmente fino alla dose più bassa entro la fine del 1° anno guidata dal livello minimo di 12 ore. Manteniamo il livello di ciclosporina A tra 200 e 250 ng/ml durante il 1° mese poi tra 150-200 ng/ml per un paio di mesi poi tra 125-150 ng/ml per 2 mesi e da 75-125 ng/ml fino al fine del 1° anno. Allo stesso modo, manteniamo i livelli minimi di tacrolimus tra 8 e 10 ng/ml durante i primi 3 mesi e successivamente da 5-8 ng/ml. L'immunosoppressione di mantenimento con regime a base di sirolimus verrà utilizzata per pazienti liberi da rigetto con basso rischio immunologico dopo 3 mesi dal trapianto.

Il rigetto cellulare acuto (ACR) sarà trattato con metilprednisolone sodio succinato per via endovenosa (solumedrol 1 grammo al giorno per 3 giorni) e/o timoglobulina (1 mg/kg per 7-10 giorni) per il rigetto resistente agli steroidi. Il rigetto mediato da anticorpi (AAMR) sarà trattato con plasmaferesi, IVIG (2gm/kg) e rituximab. I pazienti, che riceveranno timoglobulina come antirigetto, saranno gestiti da profilassi secondaria per 1 mese. I pazienti saranno monitorati quotidianamente durante la degenza ospedaliera, quindi ad ogni visita ambulatoriale con quadro completo del sangue, creatinina sierica, clearance della creatinina, test di funzionalità epatica (bilirubina, enzimi epatici e albumina) e livelli di farmaco.

Dati lipidici:

Il livello di colesterolo LDL verrà controllato nel laboratorio centrale per tutti i pazienti in entrambi i gruppi al basale (secondo analisi di laboratorio di routine) e ogni tre mesi utilizzando la macchina di monitoraggio del colesterolo Mission CE0123 desktop, fino alla fine dello studio.

Punti finali:

L'endpoint primario di efficacia sarà qualsiasi evento cardiovascolare maggiore, definito come morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus, ricovero per angina instabile o rivascolarizzazione coronarica. L'end point secondario chiave di efficacia sarà la morte cardiovascolare, l'infarto del miocardio o l'ictus. La sicurezza è stata valutata attraverso la raccolta di dati sugli eventi avversi e test di laboratorio centrali nel laboratorio di Ibn Sina, nell'area di Sabah in Kuwait.

Statistiche e calcolo della dimensione del campione:

L'analisi statistica dei dati sarà valutata su computer utilizzando il pacchetto software SPSS (Statistical Package for Social Science per Windows) 11.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Al fine di analizzare le caratteristiche identificative e correlate alla malattia dei pazienti, verrà utilizzato il t-test abbinato per confrontare le medie e le deviazioni standard delle variabili numeriche dei due gruppi e per verificare se ci sarà una differenza tra pre-educazione e post-educazione medie di punteggio. I dati categorici saranno confrontati utilizzando il test del chi quadro. Valori per P inferiori a .05 sono stati considerati significativi.

Riservatezza e consenso:

Per mantenere la riservatezza, tutti i dati di ricerca, i campioni di sangue e/o di urina, i moduli di consenso, i moduli di raccolta dati, i rapporti e altri documenti che lasciano il sito saranno identificati solo da un numero di codice identificativo del partecipante (ID partecipante). Tutti i documenti saranno conservati in un archivio chiuso a chiave. Tutti i programmi di accesso al computer e di rete verranno eseguiti utilizzando solo PID. Le informazioni private identificabili dei partecipanti non saranno rilasciate a terzi senza il permesso scritto dei partecipanti.

A ciascun paziente verranno fornite informazioni dettagliate sullo studio, compresi lo scopo e i benefici. Prima di iniziare l'arruolamento di ciascun paziente, lo sperimentatore riceverà il consenso informato firmato che verrà conservato nella cartella del paziente. Inoltre, una copia di questo consenso sarà consegnata al paziente.

• Escluderemo i partecipanti con capacità ridotta, come minori e ritardati mentali, che non possono acconsentire da soli da questo studio.
• La copia originale del consenso sarà conservata nei registri degli investigatori, una copia sarà consegnata a ciascun partecipante e ciò sarà documentato nel registro del partecipante.
• L'investigatore primario e gli investigatori co-primari saranno responsabili dell'attuazione del processo di consenso e dell'ottenimento del consenso informato dei partecipanti.