PCSK 9:n esto toissijaisena ehkäisynä munuaissiirtopotilailla

Tausta:

Matalatiheyksinen lipoproteiini (LDL) -kolesteroli on vakiintunut ja muunneltava sydän- ja verisuonitautien riskitekijä. Monoklonaaliset vasta-aineet, jotka estävät proproteiinikonvertaasi subtilisiini-keksiini tyyppi 9 (PCSK9), ovat nousseet uudeksi lääkeryhmäksi, joka alentaa tehokkaasti LDL-kolesterolitasoa.1 Noin 735 000 amerikkalaista saa sydäninfarktin vuosittain (2), ja noin 800 000 aivohalvauksen. (3) Monilla potilailla kardiovaskulaarinen riski on edelleen lisääntynyt suurimmasta siedetystä statiinihoidosta huolimatta, ja he voisivat hyötyä LDL-kolesterolin alentamisesta edelleen. Useimpia potilaita hoidetaan HMG-CoA-reduktaasin estäjillä, jotka tunnetaan yleisesti statiineina. Miljoonat potilaat ovat oikeutettuja kolesterolia alentaviin lääkkeisiin nykyisten ohjeiden mukaan.4 Korkean intensiteetin statiinihoito vähentää LDL-kolesterolia ja sydän- ja verisuonitapahtumia enemmän kuin kohtalaisen intensiteetin statiinihoito. 5 Vaste statiineille on kuitenkin vaihteleva, ja joillakin potilailla se ei ole siedettävä (7–29 prosenttia statiineja käyttävistä potilaista ilmoitti saavansa lihasoireita) 6, mikä on tärkein syy hoitoon sitoutumatta jättämiseen. Lisäksi korkean intensiteetin statiinihoidosta voi olla vähemmän hyötyä matalariskisillä primaariehkäisypotilailla, joilla diabeteksen ilmaantuvuus lisääntyy tällaisissa tapauksissa 5, 7. Proproteiinikonvertaasin subtilisiinin/keksiinityypin 9 (PCSK9) estäjät ovat tällä hetkellä indikoituja joillekin potilaille. suuren riskin potilaat, mukaan lukien ne, joilla on familiaalinen hyperkolesterolemia tai ennestään sydän- ja verisuonisairaus. PCSK9-estäjät ovat uusi luokka lääkkeitä, joiden on havaittu olevan erittäin tehokkaita LDL-kolesterolin vähentämisessä joko monoterapiana tai lisättynä statiinin taustahoitoon. Normaalisti PCSK9 sitoutuu matalatiheyksisiin lipoproteiinikolesterolireseptoreihin (LDL-C) vähentäen LDL-C-reseptorien aktiivisuutta. PCSK9-estäjät estävät PCSK9:ää sitoutumasta LDL-reseptoriin, mikä lisää reseptorien aktiivisuutta ja tehostaa LDL-kolesterolin poistumista verenkierrosta. 8 Nykyiset ohjeet suosittelevat, että potilaat, joiden sydän- ja verisuonitapahtumien riski 10 vuoden kuluttua on 10 prosenttia tai suurempi, ottavat statiineja. 9 Tällä hetkellä on saatavilla kaksi PCSK9-estäjää, jotka FDA on hyväksynyt käytettäväksi Yhdysvalloissa: evolokumabi ja alirokumabi. Nämä lääkkeet ovat monoklonaalisia vasta-aineita (mAb:t), joita annetaan ehdotetun kliinisen tutkimusprotokollan mukaisesti PCSK9-estäjien käyttöä sydän- ja verisuonitautien 3 primaarisessa ehkäisyssä ihonalaisena injektiona kahdesti viikossa tai kuukausittain. LDL-kolesterolin aleneminen. Kaksi viimeaikaista raporttia evolokumabin ja alirokumabin vaikutuksista ovat herättäneet odotuksia, että nämä lääkkeet vähentävät dramaattisesti sydän- ja verisuonitapahtumia.10,11 vakavien sydän- ja verisuonitapahtumien määrä oli pienempi alirokumabilla kuin lumelääkkeellä (1,7 prosenttia vs. 3,3 prosenttia; riskisuhde 0,52; 95). prosentin luottamusväli 0,31 - 0,90; P = 0,02). 11 On huomattava, että PCSK9-estäjien vuotuiset kustannukset yhdestä potilaasta Yhdysvalloissa ovat noin 14 000,9 dollaria. Sydän- ja verisuonitautien (CVD) esiintyvyys on lisääntynyt munuaisensiirron saajilla. Sydän- ja verisuonitauti on edelleen johtava kuolinsyy vastaanottajien keskuudessa, joilla on toimivia siirteitä. CVD-saajien patofysiologia on monimutkainen vuorovaikutus olemassa olevien riskitekijöiden, immunosuppressiivisten aineiden metabolisten seurausten, infektion ja hyljinnän välillä.17

Tutkimuksen tavoite:

A. Kuwaitin Hamed Al-Essan elinsiirtokeskuksessa seurattujen munuaisensiirron saajien sydän- ja verisuoniriskin kerrostuminen.

B. Vertaa PCSK9-inhibiittorin ja maksimaalisen siedetyn statiinihoidon tehokkuutta yksinään suurimman siedetyn statiinihoidon kanssa vakavien sydän- ja verisuonitapahtumien vähentämisessä sydän- ja verisuonisairautta sairastavien munuaissiirteen saajien keskuudessa.

C. Vertaa PCSK9-inhibiittorin ja suurimman siedetyn statiinihoidon tehokkuutta yksinään suurimman siedetyn statiinihoidon kanssa LDL-kolesterolia alentavan, lihasoireiden ja elämänlaadun suhteen.

D. Vertaa potilaan sitoutumista eri hoitomenetelmiin.

Potilas ja menetelmät:

Potilaat, jotka voivat osallistua tähän tutkimukseen, ovat 30–80-vuotiaita munuaissiirtopotilaita, joilla on kliinisesti ilmeinen ateroskleroottinen sydän- ja verisuonisairaus, joka määritellään aiemmiksi sydäninfarktiksi, ei-hemorragiseksi aivohalvaukseksi tai oireelliseksi ääreisvaltimotaudiksi, sekä muita ominaisuuksia, asetti heidät korkeampaan kardiovaskulaariseen riskiin.

Tämä potilasryhmä valitaan sen jälkeen, kun seulotaan kaikki munuaisensiirron saajat, joita seurataan Hamed Al-Essan elinsiirtokeskuksessa Kuwaitissa kuuden kuukauden ajan. Kardiovaskulaarinen riskipistemäärä arvioidaan Framinghamin pistemäärän avulla. Potilaat, joiden pistemäärä on yli 20, satunnaistetaan tässä prospektiivisessa kontrolloidussa tutkimuksessa saamaan joko evolokumabia (ryhmä 1, n = 100 potilasta) tai tavanomaista ryhmää (ryhmä 2, n = 100 potilasta).

Valintakriteerit:

1. Allekirjoitettu tietoinen suostumus, 2. Mies tai nainen Kuwaiti yli 30-vuotias ja alle 80-vuotias tietoisen suostumuksen allekirjoittamisen yhteydessä 3. Kliinisesti ilmeinen sydän- ja verisuonisairaus (sydäninfarktin diagnoosi; ei-hemorraginen aivohalvaus tai oireinen ääreisvaltimo sairaus (PAD), josta on osoituksena ajoittainen nilkka-olkavarsiindeksi (ABI) < 0,85, tai ääreisvaltimoiden revaskularisaatiotoimenpiteet tai ateroskleroottisesta sairaudesta johtuva amputaatio, 4. Vähintään 1 pääriskitekijä tai vähintään 2 pientä riskitekijää alle : Tärkeimmät riskitekijät (1 pakollinen): o diabetes (tyyppi 1 tai tyyppi 2) o ikä ≥ 65 vuotta satunnaistuksen yhteydessä (ja ≤ 85 vuotta tietoisen suostumuksen yhteydessä) o MI tai ei-hemorraginen aivohalvaus 6 kuukauden sisällä seulonnasta o ylimääräinen sydäninfarktin tai ei-hemorragisen aivohalvauksen diagnoosi, lukuun ottamatta pätevää sydäninfarktia tai ei-hemorragista aivohalvausta o nykyinen päivittäinen tupakointi o oireinen PAD (kuten edellä mainittiin), jos kelpaa MI:n tai aivohalvauksen perusteella; Pienet riskitekijät (2 pakollista): o anamneesissa ei-MI:hen liittyvä sepelvaltimorevaskularisaatio o jäännössepelvaltimotauti, jossa ≥ 40 % ahtauma ≥ 2 suuressa verisuonessa o Viimeisin HDL-kolesteroli

Poissulkemiskriteerit:

1. Äskettäinen sydäninfarkti tai aivohalvaus 2. NYHA-luokka III tai IV tai viimeinen tunnettu vasemman kammion ejektiofraktio < 30 % 3. Tunnettu verenvuotohalvaus milloin tahansa 4. Hallitsematon tai toistuva kammiotakykardia 5. Suunniteltu tai odotettu sydänleikkaus tai revaskularisaatio 3:n sisällä kuukautta satunnaistamisen jälkeen 6. Hallitsematon hypertensio (istuva systolinen verenpaine (SBP) > 180 mmHg tai diastolinen verenpaine (DBP) > 110 mmHg), 7. PCSK9:n aiempi estohoito kuin evolokumabi tai evolokumabin käyttö < 12 viikkoa ennen lopullista hoitoa lipidiseulonta 8. Hoitamaton tai riittämättömästi hoidettu kilpirauhasen liikatoiminta tai kilpirauhasen vajaatoiminta (kilpirauhasta stimuloiva hormoni (TSH) < normaalin alaraja tai > 1,5 kertaa normaalin yläraja ja vapaan tyroksiinin (T4) tasot, jotka ovat normaalin alueen ulkopuolella loppuseulonnassa). ,9. Vaikea munuaissiirteen toimintahäiriö (arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) < 20 ml/min/1,73 m2 loppunäytöksessä, 10. Aktiivinen maksasairaus tai maksan toimintahäiriö, joka määritellään aspartaattiaminotransferaasiksi (AST) tai alaniiniaminotransferaasiksi (ALT) > 3 kertaa ULN, määritettynä viimeisen seulonnan keskuslaboratorioanalyysillä. 11. Henkilökohtainen tai suvussa on esiintynyt perinnöllisiä lihassairauksia. 12. Pahanlaatuiset tai HIV-potilaat, 13. Tunnettu vakava aktiivinen infektio tai merkittävä hematologinen, metabolinen, maha-suolikanavan tai endokriininen toimintahäiriö tutkijan arvion mukaan, 13. Naispuolinen koehenkilö, joka joko (1) ei ole käyttänyt hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä vähintään 1 kuukauden ajan ennen seulontaa tai (2) ei ole valmis käyttämään tällaista menetelmää IP-hoidon aikana ja vielä 15 viikon ajan sen jälkeen. IP-hoidon lopettaminen, ellei kohde ole steriloitu tai postmenopausaalinen; 23. Tunnettu herkkyys jollekin vaikuttaville aineille tai niiden apuaineille annostelun aikana.

Menetelmät:

Kahden ryhmän potilaiden lähtötilanteen ominaisuudet kerätään kiinnittäen erityistä huomiota demografisiin tietoihin, sydäninfarktin historiaan, aikaisempaan ei-hemorragiseen aivohalvaukseen ja oireisiin perifeeristen valtimoiden sairauteen. Lähtötilanteessa kaikki potilaat saavat statiinihoitoa (määritelty American College of Cardiologyn ja American Heart Associationin yhteisten ohjeiden12 mukaisesti) ja/tai etsetimibihoitoa. Kaikki verenpainelääkkeet, verihiutaleiden esto ja diureettihoito kirjataan. Seurannan kesto on 12 kuukautta.

Satunnaistaminen:

Tukikelpoiset potilaat jaetaan satunnaisesti suhteessa 1:1 saamaan ihonalaisia ​​evolokumabia (joko 140 mg kahden viikon välein) tai vastaavaa lumelääkettä. Satunnaistaminen suoritetaan kaksoissokkoutetulla tavalla keskustietokonejärjestelmän avulla, jossa kerrostetaan lopullisen LDL-kolesterolitason seulonnan mukaan (

Seuranta:

Kaikkia potilaita seurataan Hamed Al-Essan elinsiirtokeskuksen klinikoilla vähintään kahden kuukauden välein tai paikallisen seurantaprotokollan mukaisesti. Potilaat, joiden paasto-LDL-kolesterolitaso on 1,8 mmol/l tai korkeampi tai ei-high density lipoprotein (HDL)-kolesterolitaso 2,6 mmol/l tai korkeampi, kun he käyttivät optimoitua lipidejä alentavaa hoito-ohjelmaa, joka oli määritellään mieluiten korkean intensiteetin statiiniksi, mutta sen on oltava vähintään atorvastatiinia 20 mg:n vuorokausiannoksella etsetimibin kanssa tai ilman.

Immunosuppressioprotokollamme sisältää 5 annosta antitymosyyttiglobuliinia (Sanofi US, Bridgewater, NJ, USA) suuren riskin potilaille (uudelleensiirrot, aikaisempi raskaus, verensiirto, HLA-vasta-ainepositiivinen ja tai yli 4 HLA-epävastaavuutta) tai 2 IL-2-reseptorin salpaajaannoksia (basiliksimabi; Novartis, Inc., Sveitsi) vähäriskisille potilaille. Ylläpitohoito koostuu prednisolonista, MMF:stä ja kalsineuriinin estäjistä (CNI). CNI-annosta pienennetään asteittain alimmalle annokselle ensimmäisen vuoden loppuun mennessä 12 tunnin alimman tason ohjaamana. Pidämme syklosporiini A:n tason välillä 200-250 ng/ml ensimmäisen kuukauden ajan, sitten välillä 150-200 ng/ml muutaman kuukauden, sitten välillä 125-150 ng/ml 2 kuukauden ajan ja välillä 75-125 ng/ml 1. vuoden lopussa. Vastaavasti pidämme takrolimuusin pohjapitoisuudet välillä 8-10 ng/ml ensimmäisen 3 kuukauden aikana ja sen jälkeen välillä 5-8 ng/ml. Immunosuppression ylläpitohoitoa sirolimuusipohjaisella hoito-ohjelmalla käytetään hylkimisvapaiden potilaiden, joilla on alhainen immunologinen riski, 3 kuukauden siirron jälkeen.

Akuuttia solujen hylkimistä (ACR) hoidetaan suonensisäisellä metyyliprednisoloninatriumsukkinaatilla (solumedrol 1 gramma päivässä 3 päivän ajan) ja/tai tymoglobuliinilla (1 mg/kg 7-10 päivän ajan) steroidiresistenttien hylkimisreaktioiden varalta. Vasta-ainevälitteistä hylkimistä (AAMR) hoidetaan plasmanvaihdolla, IVIG:llä (2gm/kg) ja rituksimabilla. Potilaita, jotka saavat tymoglobuliinia hylkimisen estona, hoidetaan toissijaisella estohoidolla 1 kuukauden ajan. Potilaita seurataan päivittäin sairaalahoidon aikana ja jokaisella avohoitokäynnillä täydellisen verikuvan, seerumin kreatiniinin, kreatiniinin puhdistuman, maksan toimintakokeiden (bilirubiini, maksaentsyymit ja albumiini) ja lääketasojen avulla.

Lipiditiedot:

LDL-kolesterolitaso tarkistetaan keskuslaboratoriossa molempien ryhmien kaikille potilaille lähtötilanteessa (rutiinilaboratorioanalyysin mukaan) ja joka kolmas kuukausi pöytätietokoneella Mission CE0123 kolesterolimittauskoneella tutkimuksen loppuun asti.

Päätepisteet:

Ensisijainen tehokkuuden päätepiste on mitkä tahansa suuret kardiovaskulaariset tapahtumat, jotka määritellään kardiovaskulaariseksi kuolemaksi, sydäninfarktiksi, aivohalvaukseksi, sairaalahoitoon epästabiilin angina pectoriksen vuoksi tai sepelvaltimon revaskularisaatioksi. Keskeinen toissijainen tehon päätepiste on sydän- ja verisuoniperäinen kuolema, sydäninfarkti tai aivohalvaus. Turvallisuutta arvioitiin keräämällä tietoja haittatapahtumista ja keskuslaboratoriotesteillä Ibn Sinan laboratoriossa Sabahin alueella Kuwaitissa.

Tilastot ja otoskoon laskenta:

Aineiston tilastollinen analyysi arvioidaan tietokoneella käyttämällä SPSS (Statistical Package for Social Science for Windows) 11.0 -pakettiohjelmistoa (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Potilaiden tunnistamis- ja sairauteen liittyvien ominaisuuksien analysoimiseksi sovitetulla t-testillä vertaillaan näiden kahden ryhmän numeeristen muuttujien keskiarvoja ja keskihajontoja sekä testataan, onko esiopetuksen ja jälkikoulutuksen välillä eroa. pisteiden keskiarvot. Kategorisia tietoja verrataan khin neliötestillä. P:n arvot alle 0,05 pidettiin merkittävinä.

Luottamuksellisuus ja suostumus:

Luottamuksellisuuden säilyttämiseksi kaikki tutkimustiedot, veri- ja/tai virtsanäytteet, suostumuslomakkeet, tiedonkeruulomakkeet, raportit ja muut sivustolta lähtevät tietueet tunnistetaan vain koodinumeron osallistujan tunnistenumerolla (Participant ID). Kaikki asiakirjat säilytetään lukitussa arkistokaapissa. Kaikki tietokoneen syöttö- ja verkko-ohjelmat tehdään vain PID-tunnuksilla. Osallistujien henkilökohtaisia ​​tietoja ei luovuteta kolmannelle osapuolelle ilman osallistujien kirjallista lupaa.

Jokaiselle potilaalle toimitetaan yksityiskohtaiset tiedot tutkimuksesta, mukaan lukien tavoite ja hyödyt. Ennen kunkin potilaan rekisteröinnin aloittamista tutkija saa allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen, joka säilytetään potilastiedostossa. Lisäksi kopio tästä suostumuksesta annetaan potilaalle.

• Suljemme pois tästä tutkimuksesta heikentyneet osallistujat, kuten alaikäiset ja kehitysvammaiset, jotka eivät voi suostua itseensä.
• Alkuperäinen kopio suostumuksesta säilytetään tutkijoiden kirjanpidossa, jokaiselle osallistujalle annetaan yksi kopio ja tämä dokumentoidaan osallistujan pöytäkirjaan.
• Päätutkija ja rinnakkaistutkijat ovat vastuussa suostumusprosessin toteuttamisesta ja osallistujien tietoisen suostumuksen hankkimisesta.