Inhibición de PCSK 9 como prevención secundaria en pacientes trasplantados renales

Antecedentes:

El colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) es un factor de riesgo bien establecido y modificable para la enfermedad cardiovascular. Los anticuerpos monoclonales que inhiben la proproteína convertasa subtilisina-kexina tipo 9 (PCSK9) surgieron como una nueva clase de medicamentos que reducen de manera efectiva los niveles de colesterol LDL.1 Aproximadamente 735 000 estadounidenses sufren un infarto de miocardio cada año (2) y alrededor de 800 000 tienen un accidente cerebrovascular. (3) Muchos pacientes siguen teniendo un mayor riesgo cardiovascular a pesar del tratamiento máximo tolerado con estatinas y podrían beneficiarse de una mayor reducción del LDL-C. La mayoría de los pacientes son tratados con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, comúnmente conocidos como estatinas. Millones de pacientes son elegibles para medicamentos para reducir el colesterol, según las pautas actuales.4 El tratamiento con estatinas de alta intensidad reduce el LDL-C y los eventos cardiovasculares más que el tratamiento con estatinas de intensidad moderada. 5 Sin embargo, la respuesta a las estatinas es variable, y en algunos pacientes no es tolerable (entre el 7% y el 29% de los pacientes que toman estatinas informan tener síntomas musculares) 6, lo que representa una razón principal para la falta de adherencia. Además, la terapia con estatinas de alta intensidad puede tener menos beneficio en pacientes de prevención primaria de bajo riesgo con un aumento modesto en la incidencia de diabetes en tales casos 5, 7. Los inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) están actualmente indicados para algunos pacientes de alto riesgo, incluidos aquellos con hipercolesterolemia familiar o enfermedad cardiovascular preexistente. Los inhibidores de PCSK9 son una nueva clase de medicamentos que han demostrado ser muy efectivos para reducir el LDL-C, ya sea como monoterapia o cuando se agregan a la terapia de base con estatinas. Normalmente, PCSK9 se une a los receptores de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), reduciendo la actividad de los receptores de LDL-C. Los inhibidores de PCSK9 evitan que PCSK9 se una al receptor de LDL, lo que aumenta la actividad de los receptores y mejora la eliminación de LDL-C de la circulación. 8 Las pautas actuales recomiendan que los pacientes cuyo riesgo de eventos cardiovasculares mayores a 10 años sea del 10 por ciento o más tomen estatinas. 9 Actualmente hay dos inhibidores de PCSK9 disponibles y aprobados por la FDA para su uso en los Estados Unidos: evolocumab y alirocumab. Estos medicamentos son anticuerpos monoclonales (mAb) administrados por inyección subcutánea cada dos semanas o mensualmente mediante el Protocolo de Ensayo Clínico Propuesto sobre el Uso de Inhibidores de PCSK9 para la Prevención Primaria de Enfermedades Cardiovasculares 3 y actualmente están aprobados para pacientes con hipercolesterolemia familiar o enfermedad cardiovascular aterosclerótica clínica que requieren descenso del LDL-C. Dos informes recientes sobre los efectos de evolocumab y alirocumab han aumentado las expectativas de que estos medicamentos reduzcan drásticamente los eventos cardiovasculares.10,11 la tasa de eventos cardiovasculares mayores fue menor con alirocumab que con placebo (1,7 % frente a 3,3 %; índice de riesgo 0,52; 95 intervalo de confianza porcentual de 0,31 a 0,90; P = 0,02). 11 En particular, el costo anual para un solo paciente en los Estados Unidos por los inhibidores de PCSK9 es de aproximadamente $14,000.9 La prevalencia de enfermedades cardiovasculares (ECV) ha aumentado en los receptores de trasplante renal. La ECV sigue siendo una de las principales causas de mortalidad entre los receptores con injertos funcionales. La fisiopatología de los receptores de ECV es una interacción compleja entre los factores de riesgo preexistentes, las secuelas metabólicas de los agentes inmunosupresores, la infección y el rechazo.17

Objetivo del estudio:

A. Estratificación del riesgo cardiovascular de los receptores de trasplante renal que reciben seguimiento en el centro de trasplante de órganos Hamed Al-Essa de Kuwait.

B. Comparar la eficacia de un inhibidor de PCSK9 más la terapia con estatinas máxima tolerada versus la terapia con estatinas máxima tolerada sola en la reducción de eventos cardiovasculares importantes entre los receptores de trasplante renal con enfermedad cardiovascular.

C. Comparar la eficacia de un inhibidor de PCSK9 más la terapia con estatinas máxima tolerada versus la terapia con estatinas máxima tolerada sola en términos de reducción de LDL-C, síntomas musculares y calidad de vida.

D. Comparar la adherencia de los pacientes a los diferentes protocolos de tratamiento.

Paciente y métodos:

Los pacientes elegibles para participar en este estudio son receptores de trasplante renal con edades entre 30 y 80 años y tienen enfermedad cardiovascular aterosclerótica clínicamente evidente, definida como antecedentes de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular no hemorrágico o enfermedad arterial periférica sintomática, así como características adicionales que los colocó en mayor riesgo cardiovascular.

Este grupo de pacientes se seleccionará después de la selección de todos los receptores de trasplante renal que son seguidos en el centro de trasplante de órganos Hamed Al-Essa de Kuwait durante 6 meses. La puntuación de riesgo cardiovascular se calculará utilizando la puntuación de Framingham. Los pacientes con una puntuación superior a 20 serán aleatorizados en este estudio prospectivo controlado para recibir evolocumab (grupo 1, n=100 pacientes) o el grupo convencional (grupo 2, n=100 pacientes).

Los criterios de selección:

1. Consentimiento informado firmado, 2. Hombres o mujeres kuwaitíes mayores de 30 años y menores de ≤ 80 años en el momento de la firma del consentimiento informado 3. Antecedentes de enfermedad cardiovascular clínicamente evidente (diagnóstico de infarto de miocardio; accidente cerebrovascular no hemorrágico o enfermedad arterial periférica sintomática). (EAP), evidenciada por claudicación intermitente con índice tobillo-brazo (ITB) < 0,85, o procedimiento de revascularización arterial periférica, o amputación debida a enfermedad aterosclerótica, 4. Al menos 1 factor de riesgo principal o al menos 2 factores de riesgo menores a continuación : Factores de riesgo principales (1 obligatorio): o diabetes (tipo 1 o tipo 2) o edad ≥ 65 años en el momento de la aleatorización (y ≤ 85 años en el momento del consentimiento informado) o IM o accidente cerebrovascular no hemorrágico dentro de los 6 meses posteriores a la selección o adicional diagnóstico de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular no hemorrágico, excluyendo infarto de miocardio o accidente cerebrovascular no hemorrágico calificado o tabaquismo diario actual o antecedentes de EAP sintomática (como se mencionó anteriormente) si es elegible por antecedentes de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular; Factores de riesgo menores (se requieren 2): o antecedentes de revascularización coronaria no relacionada con infarto de miocardio o enfermedad arterial coronaria residual con ≥ 40 % de estenosis en ≥ 2 vasos grandes o HDL-C más reciente

Criterio de exclusión:

1. IAM o accidente cerebrovascular reciente 2. Clase III o IV de la NYHA, o última fracción de eyección del ventrículo izquierdo conocida < 30 % 3. Accidente cerebrovascular hemorrágico conocido en cualquier momento 4. Taquicardia ventricular no controlada o recurrente 5. Cirugía cardíaca o revascularización planificada o esperada dentro de los 3 meses después de la aleatorización 6. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica (PAS) en sedestación > 180 mmHg o PA diastólica (PAD) > 110 mmHg), 7. Uso previo de un tratamiento de inhibición de PCSK9 distinto de evolocumab o uso de evolocumab < 12 semanas antes del final examen de lípidos 8. Hipertiroidismo o hipotiroidismo no tratado o tratado inadecuadamente (hormona estimulante de la tiroides (TSH) <límite inferior de lo normal o > 1,5 veces el límite superior de los niveles normales y de tiroxina libre (T4) que están fuera del rango normal en el examen final. ,9. Disfunción grave del injerto renal (tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) < 20 ml/min/1,73 m2 en la proyección final, 10. Enfermedad hepática activa o disfunción hepática, definida como aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > 3 veces el LSN según lo determinado por análisis de laboratorio central en la selección final. 11 Antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios. 12. Pacientes con cáncer o VIH, 13. Infección activa mayor conocida o disfunción hematológica, metabólica, gastrointestinal o endocrina mayor a juicio del investigador, 13. Sujeto de sexo femenino que (1) no ha usado métodos aceptables de control de la natalidad durante al menos 1 mes antes de la selección o (2) no está dispuesta a usar dicho método durante el tratamiento con IP y durante 15 semanas adicionales después de la finalización del tratamiento con IP, a menos que el sujeto esté esterilizado o posmenopáusico; 23 Sensibilidad conocida a cualquiera de los principios activos o sus excipientes a administrar durante la dosificación.

Métodos:

Se recogerán las características basales de los pacientes de los dos grupos con especial énfasis en datos demográficos, antecedentes de infarto de miocardio, antecedentes de ictus no hemorrágico previo y enfermedad arterial periférica sintomática. Al inicio del estudio, todos los pacientes recibirán tratamiento con estatinas (definido de acuerdo con las pautas conjuntas del Colegio Estadounidense de Cardiología y la Asociación Estadounidense del Corazón12) y/o ezetimiba. Se registrarán todos los medicamentos antihipertensivos, terapia antiplaquetaria y diurética. La duración del seguimiento será de 12 meses.

Aleatorización:

Los pacientes elegibles serán asignados al azar en una proporción de 1:1 para recibir inyecciones subcutáneas de evolocumab (ya sea 140 mg cada 2 semanas) o un placebo correspondiente. La aleatorización se realizará de manera doble ciego con el uso de un sistema computarizado central, con estratificación de acuerdo con el nivel de colesterol LDL de detección final (

Seguimiento:

Se realizará un seguimiento de todos los pacientes en las clínicas del centro de trasplante de órganos Hamed Al-Essa al menos cada 2 meses o según el protocolo de seguimiento local. Los pacientes que tienen un nivel de colesterol LDL en ayunas de 1,8 mmol por litro o más o un nivel de colesterol de lipoproteínas de no alta densidad (HDL) de 2,6 mmol por litro o más mientras estaban tomando un régimen optimizado de terapia de reducción de lípidos, que fue definido como preferiblemente una estatina de alta intensidad pero debe haber sido al menos atorvastatina a una dosis de 20 mg diarios con o sin ezetimiba.

Nuestro protocolo de inmunosupresión consta de 5 dosis de globulina antitimocito (Sanofi US, Bridgewater, NJ, EE. UU.) para pacientes de alto riesgo (como retrasplantes, embarazo previo, transfusión de sangre, anticuerpos HLA positivos y/o más de 4 desajustes HLA) o 2 dosis de bloqueador del receptor de IL-2 (basiliximab; Novartis, Inc., Suiza) para pacientes de bajo riesgo. La terapia de mantenimiento consiste en prednisolona, ​​MMF y un inhibidor de la calcineurina (CNI). La dosis de CNI disminuirá gradualmente hasta la dosis más baja al final del primer año, guiada por el nivel mínimo de 12 horas. Mantenemos el nivel de ciclosporina A entre 200 y 250 ng/ml durante el primer mes, luego entre 150 y 200 ng/ml durante un par de meses, luego entre 125 y 150 ng/ml durante 2 meses y entre 75 y 125 ng/ml hasta el final. final del 1er año. Del mismo modo, mantenemos los niveles mínimos de tacrolimus entre 8 y 10 ng/ml durante los primeros 3 meses y luego entre 5 y 8 ng/ml. La inmunosupresión de mantenimiento con pauta basada en sirolimus se utilizará en pacientes libres de rechazo y con bajo riesgo inmunológico a los 3 meses del trasplante.

El rechazo celular agudo (ACR) se tratará con succinato sódico de metilprednisolona por vía intravenosa (1 gramo de solumedrol al día durante 3 días) y/o timoglobulina (1 mg/kg durante 7 a 10 días) para el rechazo resistente a los esteroides. El rechazo mediado por anticuerpos (AAMR) se tratará con plasmaféresis, IVIG (2 g/kg) y rituximab. Los pacientes que recibirán timoglobulina como antirrechazo serán tratados con profilaxis secundaria durante 1 mes. Los pacientes serán monitoreados diariamente durante la estadía en el hospital y luego en cada visita ambulatoria con cuadro de sangre completo, creatinina sérica, aclaramiento de creatinina, pruebas de función hepática (bilirrubina, enzimas hepáticas y albúmina) y niveles de medicamentos.

Datos de lípidos:

El nivel de colesterol LDL se controlará en el laboratorio central de todos los pacientes de ambos grupos al inicio del estudio (según análisis de laboratorio de rutina) y cada tres meses utilizando la máquina de control de colesterol de escritorio Mission CE0123, hasta el final del estudio.

Puntos finales:

El criterio principal de valoración de la eficacia será cualquier evento cardiovascular importante, definido como muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, hospitalización por angina inestable o revascularización coronaria. El criterio de valoración secundario clave de la eficacia será la muerte cardiovascular, el infarto de miocardio o el accidente cerebrovascular. La seguridad se evaluó mediante la recopilación de datos sobre eventos adversos y pruebas de laboratorio central en el laboratorio Ibn Sina, área de Sabah en Kuwait.

Estadísticas y cálculo del tamaño de la muestra:

El análisis estadístico de los datos se evaluará en una computadora utilizando el paquete de software SPSS (Statistical Package for Social Science for Windows) 11.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EE. UU.). Con el fin de analizar las características de identificación y relacionadas con la enfermedad de los pacientes, se utilizará la prueba t emparejada para comparar las medias y las desviaciones estándar de las variables numéricas de los dos grupos y para comprobar si habrá una diferencia entre la educación previa y posterior a la educación. promedios de puntuación. Los datos categóricos se compararán mediante la prueba de chi cuadrado. Valores para P menores a .05 fueron considerados significativos.

Confidencialidad y consentimiento:

Para mantener la confidencialidad, todos los datos de la investigación, las muestras de sangre y/o orina, los formularios de consentimiento, los formularios de recopilación de datos, los informes y otros registros que salgan del sitio se identificarán únicamente mediante un número de identificación del participante (ID del participante). Todos los registros se mantendrán en un archivador cerrado con llave. Todos los programas de acceso a la computadora y de conexión en red se realizarán utilizando únicamente PID. La información privada identificable de los participantes no se divulgará a un tercero sin el permiso por escrito de los participantes.

Se entregará información detallada a cada paciente sobre el estudio incluyendo el objetivo y los beneficios. Antes de iniciar la inscripción de cada paciente, el investigador obtendrá un consentimiento informado firmado que se mantendrá en el archivo del paciente. Además, se entregará al paciente una copia de este consentimiento.

• Excluiremos a los participantes con capacidad disminuida, como menores y retrasados ​​mentales, que no pueden dar su consentimiento por sí mismos de este estudio.
• La copia original del consentimiento se mantendrá en los registros de los investigadores, se entregará una copia a cada participante y esto se documentará en el registro del participante.
• El investigador principal y los co-investigadores principales serán responsables de implementar el proceso de consentimiento y obtener el Consentimiento informado de los participantes.