신장 이식 환자의 2차 예방으로서의 PCSK 9 억제

배경:

저밀도 지단백(LDL) 콜레스테롤은 심혈관 질환에 대한 잘 확립되고 수정 가능한 위험 요소입니다. PCSK9(proprotein convertase subtilisin-kexin type 9)를 억제하는 단클론 항체가 LDL 콜레스테롤 수치를 효과적으로 낮추는 새로운 종류의 약물로 부상했습니다.1 매년 약 735,000명의 미국인이 심근경색(2)을 앓고 있으며 약 800,000명이 뇌졸중을 앓고 있습니다. (3) 최대 내약성 스타틴 요법에도 불구하고 많은 환자가 심혈관 위험이 증가하고 있으며 추가 LDL-C 감소로 혜택을 볼 수 있습니다. 대부분의 환자는 일반적으로 스타틴으로 알려진 HMG-CoA 환원 효소 억제제로 치료합니다. 현재 지침에 따르면 수백만 명의 환자가 콜레스테롤 저하제를 사용할 자격이 있습니다.4 고강도 스타틴 요법은 중등도 스타틴 요법보다 LDL-C 및 심혈관 사건을 더 많이 감소시킵니다. 5 그러나 스타틴에 대한 반응은 다양하며 일부 환자에서는 견딜 수 없습니다(스타틴을 복용하는 환자의 7~29%가 근육 증상이 있다고 보고함). 더욱이, 고강도 스타틴 요법은 당뇨병 발병률이 완만하게 증가하는 저위험 1차 예방 환자에서 효과가 적을 수 있습니다. 가족성 고콜레스테롤혈증 또는 기존 심혈관 질환이 있는 환자를 포함한 고위험 환자. PCSK9 억제제는 단일 요법으로 또는 배경 스타틴 요법에 추가될 때 LDL-C 감소에 매우 효과적인 것으로 밝혀진 새로운 종류의 약물입니다. 일반적으로 PCSK9는 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C) 수용체에 결합하여 LDL-C 수용체의 활성을 감소시킵니다. PCSK9 억제제는 PCSK9가 LDL 수용체에 결합하는 것을 방지하여 수용체의 활성을 증가시키고 순환에서 LDL-C 제거를 향상시킵니다. 8 현재 지침에서는 10년 동안 주요 심혈관 사건의 위험이 10% 이상인 환자에게 스타틴을 복용할 것을 권장합니다. 9 두 가지 PCSK9 억제제가 현재 시판 중이며 미국에서 FDA의 승인을 받았습니다: 에볼로쿠맙과 알리로쿠맙. 이 약물은 심혈관 질환의 일차 예방을 위한 PCSK9 억제제의 사용에 관한 제안된 임상 시험 프로토콜에 따라 격주 또는 월 3회 피하 주사로 투여되는 단클론 항체(mAb)이며, 현재 추가 치료가 필요한 가족성 고콜레스테롤혈증 또는 임상적 죽상경화성 심혈관 질환 환자를 위해 승인되었습니다. LDL-C 저하. 에볼로쿠맙과 알리로쿠맙의 효과에 대한 두 가지 최근 보고서는 이들 약물이 심혈관 사건을 극적으로 감소시킬 것이라는 기대를 높였습니다.10,11 주요 심혈관 사건의 비율은 위약보다 알리로쿠맙에서 더 낮았습니다(1.7% 대 3.3%, 위험 비율 0.52, 95 퍼센트 신뢰 구간 0.31~0.90, P=0.02). 11 특히 미국에서 PCSK9 억제제에 대한 단일 환자의 연간 비용은 약 $14,000입니다.9 심혈관 질환(CVD)의 유병률은 신장 이식 수용자에서 증가했습니다. CVD는 이식편이 제대로 작동하는 수용자들 사이에서 주요 사망 원인으로 남아 있습니다. CVD 수용자의 병리생리학은 기존의 위험 인자, 면역억제제의 대사 후유증, 감염 및 거부 사이의 복잡한 상호 작용입니다.17

연구 목적:

A. 쿠웨이트의 Hamed Al-Essa 장기 이식 센터에서 추적 관찰되는 신장 이식 수혜자의 심혈관 위험 계층화.

B. 심혈관 질환이 있는 신장 이식 수용자에서 주요 심혈관 사건의 감소에 있어 PCSK9 억제제와 최대 내약성 스타틴 요법 대 최대 내약성 스타틴 요법의 효과를 비교하기 위함.

C. LDL-C 저하, 근육 증상 및 삶의 질 측면에서 PCSK9 억제제 + 최대 허용 스타틴 요법 대 최대 허용 스타틴 요법 단독의 효과를 비교하기 위함.

D. 다른 치료 프로토콜에 대한 환자의 순응도를 비교하기 위해.

환자 및 방법:

이 연구에 참여할 수 있는 환자는 30세에서 80세 사이의 신장 이식 수혜자로서 심근 경색, 비출혈성 뇌졸중 또는 증후성 말초 동맥 질환의 병력으로 정의되는 임상적으로 명백한 죽상경화성 심혈관 질환을 가지고 있을 뿐만 아니라 다음과 같은 추가 특성을 가지고 있습니다. 더 높은 심혈관 위험에 놓였습니다.

이 환자 그룹은 쿠웨이트의 Hamed Al-Essa 장기 이식 센터에서 6개월 동안 추적 관찰된 모든 신장 이식 수혜자를 선별한 후 선택됩니다. 심혈관 위험 점수는 Framingham 점수를 사용하여 추정됩니다. 점수가 20보다 높은 환자는 이 전향적 통제 연구에서 에볼로쿠맙(그룹 1, n=100 환자) 또는 기존 그룹(그룹 2, n=100 환자)에 무작위 배정됩니다.

선택 기준:

1. 사전동의서 서명, 2. 쿠웨이트인의 사전동의서 서명 당시 30세 이상 80세 이하의 남성 또는 여성 3. 임상적으로 명백한 심혈관 질환의 병력(심근경색 진단, 비출혈성 뇌졸중 또는 증상이 있는 말초 동맥 ABI(ankle-brachial index) < 0.85의 간헐적 절뚝거림, 말초 동맥 재관류술 또는 죽상동맥경화성 질환으로 인한 절단으로 입증되는 질병(PAD) : 주요 위험 인자(필수 1개): o 당뇨병(제1형 또는 제2형) o 무작위 배정 시 연령 ≥ 65세(및 사전 동의 시 ≤ 85세) o 스크리닝 6개월 이내에 심근경색 또는 비출혈성 뇌졸중 o 추가 적격 MI 또는 비출혈성 뇌졸중을 제외한 심근경색 또는 비출혈성 뇌졸중의 진단 o 현재 매일 담배를 피우고 있음 o MI 또는 뇌졸중 병력으로 자격이 있는 경우 증상이 있는 PAD 병력(앞서 언급한 바와 같음); 경미한 위험 요인(2개 필수): o 비-MI 관련 관상 동맥 재생술의 병력 o ≥ 2개의 큰 혈관에서 ≥ 40% 협착이 있는 잔류 관상 동맥 질환 o 가장 최근의 HDL-C

제외 기준:

1. 최근의 MI 또는 뇌졸중 2. NYHA 클래스 III 또는 IV, 또는 마지막으로 알려진 좌심실 박출률 < 30% 3. 알려진 출혈성 뇌졸중(언제든지) 4. 조절되지 않거나 재발성 심실 빈맥 5. 계획되거나 예상되는 심장 수술 또는 3년 이내 혈관재생술 무작위 배정 후 몇 달 후 6. 조절되지 않는 고혈압(앉아 있는 수축기 혈압(SBP) > 180 mmHg 또는 확장기 혈압(DBP) > 110 mmHg), 7. 이전에 에볼로쿠맙 이외의 PCSK9 억제 치료를 사용했거나 에볼로쿠맙을 최종 사용 12주 전에 사용 지질 스크리닝 8. 치료되지 않았거나 부적절하게 치료된 갑상선 기능 항진증 또는 갑상선 기능 저하증(갑상선 자극 호르몬(TSH) < 정상 하한 또는 > 최종 스크리닝에서 정상 범위를 벗어난 유리 티록신(T4) 수준의 정상 상한의 1.5배. ,9. 심각한 신장 이식 기능 장애(예상 사구체 여과율(eGFR) < 20 mL/min/1.73m2 최종 심사에서 10. 최종 스크리닝에서 중앙 실험실 분석에 의해 결정된 ULN의 > 3배인 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 또는 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT)로 정의되는 활동성 간 질환 또는 간 기능 장애. 11. 유전성 근육 장애의 개인 또는 가족력. 12. 악성 또는 HIV 환자, 13. 연구자의 판단에 따라 알려진 주요 활동성 감염 또는 주요 혈액학적, 대사적, 위장관 또는 내분비 기능 장애, 13. (1) 스크리닝 전 최소 1개월 동안 허용 가능한 피임 방법(들)을 사용하지 않았거나 (2) IP로 치료하는 동안 및 검사 후 추가 15주 동안 그러한 방법을 사용하지 않으려는 여성 피험자 피험자가 불임이거나 폐경 후가 아닌 한 IP로 치료 종료; 23. 투약 중에 투여되는 활성 물질 또는 부형제에 대한 알려진 민감성.

행동 양식:

두 그룹의 환자의 기본 특성은 인구 통계학적 데이터, 심근 경색 병력, 이전 비출혈성 뇌졸중 병력 및 증상이 있는 말초 동맥 질환에 대한 특별한 스트레스로 수집됩니다. 기준선에서 모든 환자는 스타틴 요법(미국 심장학회 및 미국심장학회 공동 지침12에 따라 정의됨) 및/또는 에제티미브를 받게 됩니다. 모든 항고혈압 약물, 항혈소판제 및 이뇨 요법이 기록됩니다. 후속 조치 기간은 12개월입니다.

무작위화:

적격 환자는 에볼로쿠맙(2주마다 140mg) 또는 위약을 피하 주사하도록 1:1 비율로 무작위로 배정됩니다. 무작위화는 중앙 컴퓨터 시스템을 사용하여 이중 맹검 방식으로 수행되며 최종 스크리닝 LDL 콜레스테롤 수준에 따라 계층화됩니다.

후속 조치:

모든 환자는 최소 2개월마다 또는 현지 후속 프로토콜에 따라 Hamed Al-Essa 장기 이식 센터 클리닉에서 후속 조치를 받게 됩니다. 최적화된 지질 저하 요법을 받는 동안 공복 시 LDL 콜레스테롤 수치가 리터당 1.8mmol 이상이거나 비고밀도 지단백(HDL) 콜레스테롤 수치가 리터당 2.6mmol 이상인 환자. 바람직하게는 고강도 스타틴으로 정의되지만 에제티미브와 함께 또는 없이 하루 20mg 용량의 아토르바스타틴 이상이어야 합니다.

우리의 면역억제 프로토콜은 고위험 환자(재이식, 이전 임신, 수혈, HLA-항체 양성 및 또는 4개 이상의 HLA 불일치)를 위한 5회 용량의 항흉선세포 글로불린(Sanofi US, Bridgewater, NJ, USA) 또는 2 저위험 환자에 대한 IL-2 수용체 차단제(basiliximab; Novartis, Inc., Switzerland) 용량. 유지 요법은 프레드니솔론, MMF 및 칼시뉴린 억제제(CNI)로 구성됩니다. CNI의 용량은 12시간 저점 수준에 따라 1년차 말까지 최저 용량까지 점진적으로 감소합니다. 우리는 사이클로스포린 A 수치를 첫 달 동안 200~250ng/ml로 유지한 다음 두 달 동안 150~200ng/ml로 유지하고 두 달 동안 125~150ng/ml로 유지합니다. 1학년 말. 유사하게, 우리는 첫 3개월 동안 8~10 ng/ml 사이의 타크로리무스 최저 수준을 유지하고 그 이후에는 5~8 ng/ml로 유지합니다. 이식 3개월 후 면역학적 위험이 낮은 거부 반응이 없는 환자에게 시롤리무스 기반 요법을 사용한 유지 면역 억제를 사용할 것입니다.

급성 세포 거부반응(ACR)은 스테로이드 내성 거부반응에 대해 정맥내 메틸프레드니솔론 숙신산나트륨(3일 동안 매일 솔루메드롤 1g) 및/또는 티모글로불린(7-10일 동안 1mg/kg)으로 치료될 것입니다. 항체 매개 거부 반응(AAMR)은 혈장 교환, IVIG(2gm/kg) 및 리툭시맙으로 치료됩니다. 항거부반응제로 티모글로불린을 투여할 환자는 1개월간 2차 예방요법을 시행한다. 입원 기간 동안 매일 환자를 모니터링한 다음 외래 방문 시마다 전체 혈액 사진, 혈청 크레아티닌, 크레아티닌 청소율, 간 기능 검사(빌리루빈, 간 효소 및 알부민) 및 약물 수치를 모니터링합니다.

지질 데이터:

LDL 콜레스테롤 수치는 연구가 끝날 때까지 데스크탑 Mission CE0123 콜레스테롤 모니터링 기계를 사용하여 기준선(일상적인 실험실 분석에 따름) 및 3개월마다 두 그룹의 모든 환자에 대해 중앙 실험실에서 확인됩니다.

종점:

1차 유효성 종점은 심혈관계 사망, 심근경색, 뇌졸중, 불안정 협심증으로 인한 입원 또는 관상동맥 재관류술로 정의되는 주요 심혈관 사건입니다. 주요 2차 효능 종점은 심혈관계 사망, 심근경색 또는 뇌졸중입니다. 쿠웨이트 Sabah 지역의 Ibn Sina 실험실에서 이상 반응에 대한 데이터 수집 및 중앙 실험실 테스트를 통해 안전성을 평가했습니다.

통계 및 샘플 크기 계산:

데이터의 통계 분석은 SPSS(Statistical Package for Social Science for Windows) 11.0 패키지 소프트웨어(SPSS Inc., Chicago, IL, USA)를 사용하여 컴퓨터에서 평가됩니다. 환자의 식별 및 질병 관련 특성을 분석하기 위해 Matched t-test를 사용하여 두 그룹의 수치 변수의 평균과 표준 편차를 비교하고 교육 전과 교육 후의 차이가 있는지 테스트합니다. 점수 평균. 범주형 데이터는 카이 제곱 테스트를 사용하여 비교됩니다. .05 미만의 P 값 중요한 것으로 간주되었습니다.

기밀 유지 및 동의:

기밀 유지를 위해 모든 연구 데이터, 혈액 및/소변 표본, 동의서, 데이터 수집 양식, 보고서 및 현장에서 나가는 기타 기록은 코드 번호-참가자 식별 번호(참가자 ID)로만 식별됩니다. 모든 기록은 잠긴 파일 캐비넷에 보관됩니다. 모든 컴퓨터 입력 및 네트워킹 프로그램은 PID만을 사용하여 수행됩니다. 참가자의 식별 가능한 개인 정보는 참가자의 서면 동의 없이 제3자에게 공개되지 않습니다.

목적과 이점을 포함하여 연구에 대한 자세한 정보가 각 환자에게 전달됩니다. 각 환자의 등록을 시작하기 전에 조사자는 환자 파일에 보관될 서명된 사전 동의를 받습니다. 또한 이 동의서의 사본이 환자에게 제공됩니다.

• 미성년자, 정신지체자 등 스스로 동의할 수 없는 능력이 저하된 참가자는 본 연구에서 제외됩니다.
• 동의서의 원본은 조사관의 기록에 보관되고 사본은 각 참가자에게 제공되며 이는 참가자의 기록에 문서화됩니다.
• 1차 조사관 및 공동 1차 조사관은 동의 절차를 구현하고 참가자의 사전 동의를 얻을 책임이 있습니다.