Ингибирование PCSK 9 как вторичная профилактика у пациентов с трансплантацией почки

Задний план:

Холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) является общепризнанным и поддающимся изменению фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Моноклональные антитела, ингибирующие пропротеин конвертазу субтилизин-кексин типа 9 (PCSK9), появились как новый класс препаратов, которые эффективно снижают уровень холестерина ЛПНП.1 Приблизительно 735 000 американцев ежегодно переносят инфаркт миокарда (2), а около 800 000 переносят инсульт. (3) У многих пациентов сохраняется повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний, несмотря на максимально переносимую терапию статинами, и дальнейшее снижение уровня холестерина ЛПНП может принести пользу. Большинству пациентов назначают ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, широко известные как статины. Согласно текущим рекомендациям, миллионы пациентов имеют право на прием препаратов для снижения уровня холестерина. Терапия статинами высокой интенсивности снижает уровень холестерина ЛПНП и сердечно-сосудистые события в большей степени, чем терапия статинами умеренной интенсивности. 5 Однако реакция на статины вариабельна, а у некоторых пациентов она непереносима (от 7 до 29 % пациентов, принимающих статины, сообщают о наличии мышечных симптомов) 6, что является основной причиной несоблюдения режима лечения. Кроме того, высокоинтенсивная терапия статинами может иметь меньшую пользу у пациентов с низким риском первичной профилактики с умеренным увеличением заболеваемости диабетом в таких случаях 5, 7. Ингибиторы пропротеинконвертазы субтилизина/кексина типа 9 (PCSK9) в настоящее время показаны для некоторых пациенты из группы высокого риска, в том числе с семейной гиперхолестеринемией или ранее существовавшими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Ингибиторы PCSK9 представляют собой новый класс препаратов, которые оказались очень эффективными в снижении уровня холестерина ЛПНП как в качестве монотерапии, так и в сочетании с фоновой терапией статинами. Обычно PCSK9 связывается с рецепторами холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C), снижая активность рецепторов LDL-C. Ингибиторы PCSK9 предотвращают связывание PCSK9 с рецептором ЛПНП, тем самым повышая активность рецепторов и ускоряя удаление ХС-ЛПНП из кровотока. 8 Текущие руководства рекомендуют пациентам, чей 10-летний риск серьезных сердечно-сосудистых событий составляет 10% или выше, принимать статины. 9 В настоящее время доступны и одобрены FDA для использования в США два ингибитора PCSK9: эволокумаб и алирокумаб. Эти препараты представляют собой моноклональные антитела (мАт), которые вводятся в соответствии с предлагаемым протоколом клинических испытаний по применению ингибиторов PCSK9 для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний 3 подкожно каждые две недели или ежемесячно и в настоящее время одобрены для пациентов с семейной гиперхолестеринемией или клиническим атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием, которым требуется дополнительное лечение. снижение ЛПНП-Х. Два недавних сообщения об эффектах эволокумаба и алирокумаба повысили ожидания того, что эти препараты значительно уменьшат сердечно-сосудистые события.10,11 Частота основных сердечно-сосудистых событий была ниже при приеме алирокумаба, чем при приеме плацебо (1,7% по сравнению с 3,3%; отношение рисков 0,52; 95). процентный доверительный интервал от 0,31 до 0,90; P = 0,02). 11 Примечательно, что годовая стоимость ингибиторов PCSK9 для одного пациента в Соединенных Штатах составляет примерно 14 000 долларов США.9 Распространенность сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) увеличилась у реципиентов почечного трансплантата. ССЗ остается ведущей причиной смертности среди реципиентов с функционирующими трансплантатами. Патофизиология реципиентов ССЗ представляет собой сложное взаимодействие между ранее существовавшими факторами риска, метаболическими последствиями иммунодепрессантов, инфекцией и отторжением.17

Цель исследования:

A. Стратификация сердечно-сосудистого риска реципиентов почечного трансплантата, находящихся под наблюдением в центре трансплантации органов Hamed Al-Essa в Кувейте.

B. Сравнить эффективность ингибитора PCSK9 в сочетании с максимально переносимой терапией статинами по сравнению с монотерапией максимально переносимыми статинами в снижении основных сердечно-сосудистых событий у реципиентов почечного трансплантата с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

C. Сравнить эффективность ингибитора PCSK9 в сочетании с максимально переносимой терапией статинами по сравнению с монотерапией максимально переносимыми статинами с точки зрения снижения уровня холестерина ЛПНП, мышечных симптомов и качества жизни.

D. Сравнить приверженность пациентов различным протоколам лечения.

Пациент и методы:

Пациенты, имеющие право на участие в этом исследовании, являются реципиентами почечного трансплантата в возрасте от 30 до 80 лет и имеют клинически выраженное атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание, определяемое как инфаркт миокарда в анамнезе, негеморрагический инсульт или симптоматическое заболевание периферических артерий, а также дополнительные характеристики, которые поставили их в группу повышенного сердечно-сосудистого риска.

Эта группа пациентов будет отобрана после скрининга всех реципиентов почечного трансплантата, которые будут наблюдаться в центре трансплантации органов Хамед Аль-Эсса в Кувейте в течение 6 месяцев. Шкала риска сердечно-сосудистых заболеваний будет оцениваться с использованием шкалы Framingham. Пациенты с оценкой выше 20 будут рандомизированы в этом проспективном контролируемом исследовании для получения либо эволокумаба (группа 1, n = 100 пациентов), либо группы обычного лечения (группа 2, n = 100 пациентов).

Критерии выбора:

1. Подписанное информированное согласие. 2. Кувейтец мужского или женского пола старше 30 и моложе 80 лет на момент подписания информированного согласия. заболевание (ЗПА), о чем свидетельствует перемежающаяся хромота с лодыжечно-плечевым индексом (ЛПИ) < 0,85, или процедура реваскуляризации периферических артерий, или ампутация вследствие атеросклеротического заболевания, 4. По крайней мере 1 основной фактор риска или по крайней мере 2 малых фактора риска ниже : Основные факторы риска (1 обязательно): o диабет (тип 1 или 2) o возраст ≥ 65 лет на момент рандомизации (и ≤ 85 лет на момент информированного согласия) o ИМ или негеморрагический инсульт в течение 6 месяцев после скрининга o дополнительный диагноз инфаркта миокарда или негеморрагического инсульта, за исключением подходящего ИМ или негеморрагического инсульта; o ежедневное курение в настоящее время; Незначительные факторы риска (необходимо 2): o история коронарной реваскуляризации, не связанной с ИМ

Критерий исключения:

1. Недавний ИМ или инсульт 2. Класс III или IV по NYHA или последняя известная фракция выброса левого желудочка < 30% 3. Известный геморрагический инсульт в любое время 4. Неконтролируемая или рецидивирующая желудочковая тахикардия 5. Планируемая или ожидаемая операция на сердце или реваскуляризация в течение 3 месяцев после рандомизации 6. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление (САД) в сидячем положении (САД) > 180 мм рт. ст. или диастолическое АД (ДАД) > 110 мм рт. ст.), липидный скрининг 8. Нелеченый или неадекватно леченный гипертиреоз или гипотиреоз (тиреотропный гормон (ТТГ) < нижней границы нормы или > 1,5 раза выше верхней границы нормы, а уровни свободного тироксина (Т4) выходят за пределы нормы при заключительном скрининге. ,9. Тяжелая дисфункция почечного трансплантата (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) < 20 мл/мин/1,73 м2 на финальном просмотре 10. Активное заболевание печени или печеночная дисфункция, определяемая как аспартатаминотрансфераза (АСТ) или аланинаминотрансфераза (АЛТ) более чем в 3 раза превышает ВГН, как определено центральным лабораторным анализом при заключительном скрининге. 11. Личная или семейная история наследственных мышечных заболеваний. 12. Злокачественные новообразования или больные ВИЧ, 13. Известная крупная активная инфекция или выраженная гематологическая, метаболическая, желудочно-кишечная или эндокринная дисфункция, по мнению исследователя, 13. Субъект женского пола, который либо (1) не использовал приемлемый(е) метод(ы) контроля над рождаемостью по крайней мере за 1 месяц до скрининга, либо (2) не желает использовать такой метод во время лечения IP и в течение дополнительных 15 недель после скрининга окончание лечения IP, за исключением случаев, когда субъект стерилизован или находится в постменопаузе; 23. Известная чувствительность к любому из активных веществ или их вспомогательных веществ, которые следует вводить во время дозирования.

Методы:

Исходные характеристики пациентов в двух группах будут собраны с особым упором на демографические данные, историю инфаркта миокарда, историю предшествующего негеморрагического инсульта и симптоматическое заболевание периферических артерий. На исходном уровне все пациенты будут получать статины (определенные в соответствии с совместными рекомендациями Американского колледжа кардиологов и Американской кардиологической ассоциации12) и/или эзетимиб. Все антигипертензивные препараты, антиагрегантная и диуретическая терапия будут зарегистрированы. Продолжительность наблюдения составит 12 месяцев.

Рандомизация:

Подходящие пациенты будут случайным образом распределены в соотношении 1:1 для получения подкожных инъекций эволокумаба (либо 140 мг каждые 2 недели) или соответствующего плацебо. Рандомизация будет проводиться двойным слепым методом с использованием центральной компьютеризированной системы со стратификацией в соответствии с окончательным скрининговым уровнем холестерина ЛПНП (

Следовать за:

Все пациенты будут наблюдаться в клиниках центра трансплантации органов Хамед Аль-Эсса не реже одного раза в 2 месяца или в соответствии с местным протоколом последующего наблюдения. Пациенты, у которых уровень холестерина ЛПНП натощак 1,8 ммоль/л или выше или уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПВП) 2,6 ммоль/л или выше, когда они принимали оптимизированный режим гиполипидемической терапии, который был определяется как предпочтительно статин высокой интенсивности, но должен быть по крайней мере аторвастатин в дозе 20 мг в день с эзетимибом или без него.

Наш протокол иммуносупрессии состоит из 5 доз антитимоцитарного глобулина (Санофи, США, Бриджуотер, Нью-Джерси, США) для пациентов с высоким риском (повторная трансплантация, предшествующая беременность, переливание крови, HLA-положительные антитела и или более 4 несоответствий HLA) или 2 дозы блокатора рецепторов ИЛ-2 (базиликсимаб; Novartis, Inc., Швейцария) для пациентов с низким риском. Поддерживающая терапия состоит из преднизолона, ММФ и ингибитора кальциневрина (ИКН). Доза CNI будет постепенно снижаться до самой низкой дозы к концу 1-го года, ориентируясь на 12-часовой минимальный уровень. Мы поддерживаем уровень циклоспорина А от 200 до 250 нг/мл в течение 1-го месяца, затем от 150 до 200 нг/мл в течение нескольких месяцев, затем от 125 до 150 нг/мл в течение 2 месяцев и от 75 до 125 нг/мл до конец 1-го года. Точно так же мы поддерживаем минимальный уровень такролимуса от 8 до 10 нг/мл в течение первых 3 месяцев, а затем от 5 до 8 нг/мл. Поддерживающая иммуносупрессия с режимом на основе сиролимуса будет использоваться для пациентов без отторжения с низким иммунологическим риском через 3 месяца после трансплантации.

Острое клеточное отторжение (ACR) лечат внутривенным введением метилпреднизолона натрия сукцината (солудрол 1 грамм в день в течение 3 дней) и/или тимоглобулином (1 мг/кг в течение 7–10 дней) при стероидорезистентном отторжении. Отторжение, опосредованное антителами (AAMR), будет лечиться плазмаферезом, ВВИГ (2 г/кг) и ритуксимабом. Пациентам, которые будут получать тимоглобулин в качестве средства против отторжения, будет проводиться вторичная профилактика в течение 1 месяца. Пациенты будут контролироваться ежедневно во время пребывания в больнице, а затем при каждом амбулаторном посещении с полной картиной крови, креатинином сыворотки, клиренсом креатинина, тестами функции печени (билирубин, ферменты печени и альбумин) и уровнями лекарств.

Липидные данные:

Уровень холестерина ЛПНП будет проверяться в центральной лаборатории у всех пациентов обеих групп в начале исследования (согласно рутинному лабораторному анализу) и каждый третий месяц с помощью настольного монитора холестерина Mission CE0123 до конца исследования.

Конечные точки:

Первичной конечной точкой эффективности будут любые серьезные сердечно-сосудистые события, определяемые как сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии или коронарная реваскуляризация. Ключевой вторичной конечной точкой эффективности будет сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или инсульт. Безопасность оценивалась путем сбора данных о нежелательных явлениях и центральных лабораторных испытаний в лаборатории Ибн Сина, район Сабах, Кувейт.

Статистика и расчет размера выборки:

Статистический анализ данных будет оцениваться на компьютере с использованием пакетного программного обеспечения SPSS (Statistical Package for Social Science for Windows) 11.0 (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США). Чтобы проанализировать идентифицирующие и связанные с заболеванием характеристики пациентов, будет использоваться согласованный t-критерий для сравнения средних значений и стандартных отклонений числовых переменных двух групп и для проверки того, будет ли разница между до обучения и после обучения. средние баллы. Категориальные данные будут сравниваться с использованием критерия хи-квадрат. Значения P менее 0,05 считались значительными.

Конфиденциальность и согласие:

В целях обеспечения конфиденциальности все данные исследований, образцы крови и/или мочи, формы согласия, формы сбора данных, отчеты и другие записи, покидающие сайт, будут обозначаться только кодовым номером — идентификационным номером участника (ID участника). Все записи будут храниться в закрытом картотеке. Все компьютерные и сетевые программы будут выполняться только с использованием PID. Идентифицируемая личная информация участников не будет передана третьим лицам без письменного разрешения участников.

Каждому пациенту будет предоставлена ​​подробная информация об исследовании, включая цель и преимущества. Прежде чем начать регистрацию каждого пациента, исследователь получит подписанное информированное согласие, которое будет храниться в картотеке пациента. Кроме того, копия этого согласия будет передана пациенту.

• Мы исключаем из этого исследования участников с ограниченными возможностями, таких как несовершеннолетние и умственно отсталые, которые не могут дать свое согласие.
• Оригинал согласия будет храниться в документации исследователей, копия будет выдана каждому участнику, и это будет задокументировано в личном деле участника.
• Главный исследователь и соосновные исследователи будут нести ответственность за реализацию процесса получения согласия и получение информированного согласия участников.