PCSK 9-hemming som sekundær forebygging hos nyretransplanterte pasienter

Bakgrunn:

Low-density lipoprotein (LDL) kolesterol er en veletablert og modifiserbar risikofaktor for hjerte- og karsykdommer. Monoklonale antistoffer som hemmer proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 (PCSK9) har dukket opp som en ny klasse medikamenter som effektivt senker LDL-kolesterolnivået.1 Omtrent 735 000 amerikanere får et hjerteinfarkt hvert år (2), og rundt 800 000 får hjerneslag. (3) Mange pasienter har fortsatt økt kardiovaskulær risiko til tross for maksimal tolerert statinbehandling og kan dra nytte av ytterligere LDL-C-reduksjon. De fleste pasienter behandles med HMG-CoA-reduktasehemmere, vanligvis kjent som statiner. Millioner av pasienter er kvalifisert for kolesterolsenkende medisiner, i henhold til gjeldende retningslinjer.4 Høyintensiv statinbehandling reduserer LDL-C og kardiovaskulære hendelser mer enn statinbehandling med moderat intensitet. 5 Imidlertid er responsen på statiner varierende, og hos noen pasienter er den ikke tolerabel (mellom 7 prosent og 29 prosent av pasientene som tar statiner rapporterer å ha muskelsymptomer) 6, som representerer en hovedårsak til manglende overholdelse. Dessuten kan høyintensiv statinbehandling ha mindre nytte hos lavrisiko primærforebyggende pasienter med en beskjeden økning i forekomsten av diabetes i slike tilfeller 5, 7. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) hemmere er for tiden indisert for noen pasienter med høy risiko, inkludert de med familiær hyperkolesterolemi eller allerede eksisterende kardiovaskulær sykdom. PCSK9-hemmere er en ny klasse med medisiner som har vist seg å være svært effektive for å redusere LDL-C, enten som monoterapi eller når de legges til bakgrunnsbehandling med statin. Normalt binder PCSK9 seg til lavdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-C)-reseptorer, noe som reduserer aktiviteten til LDL-C-reseptorene. PCSK9-hemmere hindrer PCSK9 i å binde seg til LDL-reseptoren, og øker dermed aktiviteten til reseptorene og øker fjerning av LDL-C fra sirkulasjonen. 8 Gjeldende retningslinjer anbefaler at pasienter med 10 års risiko for alvorlige kardiovaskulære hendelser er 10 prosent eller mer, tar statiner. 9 To PCSK9-hemmere er for tiden tilgjengelig og godkjent av FDA for bruk i USA: evolocumab og alirocumab. Disse legemidlene er monoklonale antistoffer (mAbs) administrert av foreslått klinisk utprøvingsprotokoll om bruk av PCSK9-hemmere for primær forebygging av kardiovaskulær sykdom 3 subkutan injeksjon annenhver uke eller månedlig og er for tiden godkjent for pasienter med familiær hyperkolesterolemi eller klinisk aterosklerotisk karsykdom. senking av LDL-C. To nylige rapporter om effekten av evolocumab og alirocumab har økt forventningene om at disse legemidlene vil redusere kardiovaskulære hendelser dramatisk.10,11 hyppigheten av alvorlige kardiovaskulære hendelser var lavere med alirocumab enn med placebo (1,7 prosent mot 3,3 prosent; hazard ratio 0,52; 95 prosent konfidensintervall 0,31 til 0,90; P=0,02). 11 Spesielt er den årlige kostnaden for en enkelt pasient i USA for PCSK9-hemmere omtrent $14 000,9 Prevalensen av hjerte- og karsykdommer (CVD) har økt hos nyretransplanterte. CVD er fortsatt en ledende årsak til dødelighet blant mottakere med fungerende grafts. Patofysiologien til CVD-mottakere er et komplekst samspill mellom allerede eksisterende risikofaktorer, metabolske følgevirkninger av immunsuppressive midler, infeksjon og avvisning.17

Målet med studien:

A. Kardiovaskulær risikostratifisering av nyretransplanterte mottakere som følges opp i Hamed Al-Essa organtransplantasjonssenter i Kuwait.

B. Å sammenligne effektiviteten til en PCSK9-hemmer pluss maksimal tolerert statinterapi vs. maksimal tolerert statinterapi alene i reduksjonen av alvorlige kardiovaskulære hendelser blant nyretransplanterte med kardiovaskulær sykdom.

C. For å sammenligne effektiviteten til en PCSK9-hemmer pluss maksimal tolerert statinterapi vs. maksimal tolerert statinterapi alene når det gjelder LDL-C-senking, muskelsymptomer og livskvalitet.

D. Å sammenligne pasientens etterlevelse med de forskjellige behandlingsprotokollene.

Pasient og metoder:

Pasienter som er kvalifisert for deltakelse i denne studien er nyretransplanterte i alderen mellom 30 og 80 år og har klinisk tydelig aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom, definert som en historie med hjerteinfarkt, ikke-hemorragisk hjerneslag eller symptomatisk perifer arteriesykdom, samt ytterligere egenskaper som plasserte dem i høyere kardiovaskulær risiko.

Denne gruppen pasienter vil bli valgt etter screening av alle nyretransplanterte mottakere som følges opp i Hamed Al-Essa organtransplantasjonssenter i Kuwait i 6 måneders varighet. Kardiovaskulær risikoscore vil bli estimert ved å bruke Framingham-score. Pasienter med høyere score enn 20 vil randomiseres i denne prospektive kontrollerte studien til å motta enten evolocumab (gruppe 1, n=100 pasienter) eller den konvensjonelle gruppen (gruppe 2, n=100 pasienter).

Utvelgelseskriteriene:

1. Signert informert samtykke, 2. Mann eller kvinne Kuwaiti eldre enn 30 og yngre enn ≤ 80 år ved signering av informert samtykke 3. Anamnese med klinisk tydelig kardiovaskulær sykdom (diagnose av hjerteinfarkt; ikke-hemorragisk hjerneslag eller symptomatisk perifer arteriell sykdom (PAD), som påvist ved claudicatio intermittens med ankel-brachial indeks (ABI) < 0,85, eller perifer arteriell revaskulariseringsprosedyre, eller amputasjon på grunn av aterosklerotisk sykdom, 4. Minst 1 hovedrisikofaktor eller minst 2 mindre risikofaktorer under : Viktige risikofaktorer (1 påkrevd): o diabetes (type 1 eller type 2) o alder ≥ 65 år ved randomisering (og ≤ 85 år ved tidspunktet for informert samtykke) o MI eller ikke-hemorragisk hjerneslag innen 6 måneder etter screening o ytterligere diagnose av hjerteinfarkt eller ikke-hemorragisk hjerneslag unntatt kvalifiserende hjerteinfarkt eller ikke-hemoragisk hjerneslag o nåværende daglig sigarettrøyking o historie med symptomatisk PAD (som nevnt før) hvis det er kvalifisert av MI eller slaghistorie; Mindre risikofaktorer (2 påkrevd): o historie med ikke-MI-relatert koronar revaskularisering o gjenværende koronararteriesykdom med ≥ 40 % stenose i ≥ 2 store kar o Siste HDL-C

Ekskluderingskriterier:

1. Nylig hjerteinfarkt eller hjerneslag 2. NYHA klasse III eller IV, eller sist kjente venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < 30 % 3. Kjent hemorragisk slag til enhver tid 4. Ukontrollert eller tilbakevendende ventrikkeltakykardi 5. Planlagt eller forventet hjertekirurgi eller revaskularisering innen 3 måneder etter randomisering 6. Ukontrollert hypertensjon (sittende systolisk blodtrykk (SBP) > 180 mmHg eller diastolisk BP (DBP) > 110 mmHg), 7. Tidligere bruk av annen PCSK9-hemmingsbehandling enn evolocumab eller bruk av evolocumab < 12 uker før endelig behandling lipidscreening 8. Ubehandlet eller utilstrekkelig behandlet hypertyreose eller hypotyreose (thyroidstimulerende hormon (TSH) < nedre normalgrense eller > 1,5 ganger øvre grense for normale og fritt tyroksin (T4) nivåer som er utenfor normalområdet ved endelig screening. ,9. Alvorlig nyretransplantatdysfunksjon (estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) < 20 ml/min/1,73 m2 ved siste visning, 10. Aktiv leversykdom eller leverdysfunksjon, definert som aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) > 3 ganger ULN som bestemt ved sentral laboratorieanalyse ved endelig screening. 11. Personlig eller familiehistorie med arvelige muskelsykdommer. 12. Malignitets- eller HIV-pasienter, 13. Kjent større aktiv infeksjon eller større hematologisk, metabolsk, gastrointestinal eller endokrin dysfunksjon etter etterforskerens vurdering, 13. Kvinnelig forsøksperson som enten har (1) ikke brukt akseptable prevensjonsmetode(r) i minst 1 måned før screening eller (2) ikke er villig til å bruke en slik metode under behandling med IP og i ytterligere 15 uker etter at avsluttet behandling med IP, med mindre pasienten er sterilisert eller postmenopausal; 23. Kjent følsomhet overfor noen av de aktive stoffene eller deres hjelpestoffer som skal administreres under dosering.

Metoder:

Baseline-karakteristikkene til pasientene i de to gruppene vil bli samlet med spesielt vekt på demografiske data, historie med hjerteinfarkt, historie med tidligere ikke-hemorragisk hjerneslag og symptomatisk perifer arteriesykdom. Ved baseline vil alle pasienter være på statinbehandling (definert i henhold til American College of Cardiology og American Heart Association felles retningslinjer12) og eller ezetimibe. Alle antihypertensive medisiner, blodplatehemmende og vanndrivende behandling vil bli registrert. Varigheten av oppfølgingen vil være 12 måneder.

Randomisering:

Kvalifiserte pasienter vil bli tilfeldig tildelt i forholdet 1:1 for å motta subkutane injeksjoner av evolocumab (enten 140 mg hver 2. uke) eller matchende placebo. Randomisering vil bli utført på en dobbeltblindet måte ved bruk av et sentralt datastyrt system, med stratifisering i henhold til den endelige screeningen av LDL-kolesterolnivået (

Følge opp:

Alle pasienter vil bli fulgt opp i Hamed Al-Essa organtransplantasjonssenterklinikker minst hver 2. måned eller i henhold til den lokale oppfølgingsprotokollen. Pasienter som har et fastende LDL-kolesterolnivå på 1,8 mmol per liter eller høyere eller et ikke-high-density lipoprotein (HDL) kolesterolnivå på 2,6 mmol per liter eller høyere mens de tok et optimalisert kur med lipidsenkende terapi, som var definert som fortrinnsvis et statin med høy intensitet, men må ha vært minst atorvastatin i en dose på 20 mg daglig med eller uten ezetimib.

Vår immunsuppresjonsprotokoll består av 5 doser antitymocyttglobulin (Sanofi US, Bridgewater, NJ, USA) for høyrisikopasienter (som re-transplantasjoner, tidligere graviditet, blodtransfusjon, HLA-antistoff-positive og eller mer enn 4 HLA-mismatcher) eller 2 doser av IL-2-reseptorblokker (basiliximab; Novartis, Inc., Sveits) for lavrisikopasienter. Vedlikeholdsbehandling består av prednisolon, MMF og en kalsineurinhemmer (CNI). Dosen av CNI vil reduseres gradvis til den laveste dosen ved slutten av det første året, styrt av 12-timers bunnnivå. Vi holder ciklosporin A-nivået mellom 200 til 250 ng/ml i løpet av den første måneden, deretter mellom 150-200 ng/ml i et par måneder, deretter mellom 125-150 ng/ml i 2 måneder og fra 75-125 ng/ml til slutten av 1. år. Tilsvarende holder vi takrolimus bunnnivåer mellom 8 til 10 ng/ml i løpet av de første 3 månedene og deretter fra 5-8 ng/ml. Vedlikeholdsimmunsuppresjon med sirolimusbasert regime vil bli brukt til å avstøte frie pasienter med lav immunologisk risiko etter 3 måneders transplantasjon.

Akutt cellulær avvisning (ACR) vil bli behandlet med intravenøs metylprednisolonnatriumsuksinat (solumedrol 1 gram daglig i 3 dager) og eller tymoglobulin (1 mg/kg i 7-10 dager) for steroidresistent avvisning. Antistoffmediert avvisning (AAMR) vil bli behandlet med plasmautveksling, IVIG (2gm/kg) og rituximab. Pasienter som vil få tymoglobulin som antirejeksjon, vil bli behandlet med sekundærprofylakse i 1 måned. Pasienter vil bli overvåket daglig under sykehusopphold, deretter ved hvert poliklinisk besøk med fullstendig blodbilde, serumkreatinin, kreatininclearance, leverfunksjonstester (bilirubin, leverenzymer og albumin) og medikamentnivåer.

Lipiddata:

LDL-kolesterolnivået vil bli kontrollert i sentrallaboratoriet for alle pasienter i begge grupper ved baseline (i henhold til rutinemessige laboratorieanalyser) og hver tredje måned ved hjelp av en stasjonær Mission CE0123 kolesterolovervåkingsmaskin, til slutten av studien.

Sluttpunkter:

Det primære effektendepunktet vil være alle større kardiovaskulære hendelser, definert som kardiovaskulær død, hjerteinfarkt, hjerneslag, sykehusinnleggelse for ustabil angina eller koronar revaskularisering. Det viktigste endepunktet for sekundær effekt vil være kardiovaskulær død, hjerteinfarkt eller hjerneslag. Sikkerhet ble vurdert gjennom innsamling av data om uønskede hendelser og sentral laboratorietesting i Ibn Sina-laboratoriet, Sabah-området i Kuwait.

Statistikk og beregning av utvalgsstørrelse:

Statistisk analyse av data vil bli evaluert på datamaskin ved hjelp av SPSS (Statistical Package for Social Science for Windows) 11.0-pakkeprogramvare (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). For å analysere identifiserende og sykdomsrelaterte egenskaper til pasienter, vil matchet t-test bli brukt for å sammenligne gjennomsnitt og standardavvik for numeriske variabler for de to gruppene og for å teste om det vil være en forskjell mellom førutdanning og etterutdanning. scoregjennomsnitt. Kategoriske data vil bli sammenlignet ved hjelp av chi square test. Verdier for P mindre enn 0,05 ble ansett som betydelige.

Konfidensialitet og samtykke:

For å opprettholde konfidensialitet vil alle forskningsdata, blod- og/urinprøver, samtykkeskjemaer, datainnsamlingsskjemaer, rapporter og andre poster som forlater nettstedet, kun identifiseres med et kodenummer-deltaker-identifikasjonsnummer (deltaker-ID). Alle journaler vil bli oppbevart i et låst arkivskap. Alle datamaskininngang og nettverksprogrammer vil kun gjøres med PID-er. Deltakernes identifiserbare private opplysninger vil ikke bli gitt ut til en tredjepart uten skriftlig tillatelse fra deltakerne.

Detaljert informasjon vil bli levert til hver pasient om studien, inkludert mål og fordeler. Før du starter registreringen av hver pasient, vil etterforskeren få signert informert samtykke som vil bli oppbevart i pasientmappen. Dessuten vil en kopi av dette samtykket bli gitt til pasienten.

• Vi vil ekskludere deltakere med nedsatt kapasitet, som mindreårige og psykisk utviklingshemmede, som ikke selv kan samtykke fra denne studien.
• Den originale kopien av samtykket vil bli oppbevart i etterforskernes journal, en kopi vil bli gitt til hver deltaker, og dette vil bli dokumentert i deltakerens journal.
• Primæretterforskeren og co-primæretterforskerne vil være ansvarlige for å implementere samtykkeprosessen og innhente informert samtykke fra deltakerne.