PCSK 9-Hemmung als Sekundärprävention bei Nierentransplantationspatienten

Hintergrund:

Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Cholesterin ist ein gut etablierter und modifizierbarer Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Monoklonale Antikörper, die die Proproteinkonvertase Subtilisin-Kexin Typ 9 (PCSK9) hemmen, sind als eine neue Klasse von Medikamenten entstanden, die den LDL-Cholesterinspiegel effektiv senken.1 Etwa 735.000 Amerikaner erleiden jedes Jahr einen Myokardinfarkt (2) und etwa 800.000 erleiden einen Schlaganfall. (3) Viele Patienten bleiben trotz der maximal verträglichen Statintherapie einem erhöhten kardiovaskulären Risiko ausgesetzt und könnten von einer weiteren LDL-C-Senkung profitieren. Die meisten Patienten werden mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern behandelt, die allgemein als Statine bekannt sind. Millionen von Patienten kommen gemäß den aktuellen Richtlinien für cholesterinsenkende Medikamente in Frage.4 Eine Statintherapie mit hoher Intensität reduziert LDL-C und kardiovaskuläre Ereignisse stärker als eine Statintherapie mit moderater Intensität. 5 Das Ansprechen auf Statine ist jedoch unterschiedlich und bei einigen Patienten nicht tolerierbar (zwischen 7 und 29 Prozent der Patienten, die Statine einnehmen, berichten über Muskelsymptome) 6, die einen Hauptgrund für die Nichteinhaltung darstellen. Darüber hinaus kann eine hochintensive Statintherapie bei Primärpräventionspatienten mit geringem Risiko einen geringeren Nutzen haben, wenn in solchen Fällen die Inzidenz von Diabetes leicht ansteigt 5, 7. Proproteinkonvertase-Subtilisin/Kexin-Typ-9-(PCSK9)-Hemmer sind derzeit für einige indiziert Patienten mit hohem Risiko, einschließlich Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie oder vorbestehender Herz-Kreislauf-Erkrankung. PCSK9-Hemmer sind eine neue Klasse von Medikamenten, die sich als sehr wirksam bei der Senkung von LDL-C erwiesen haben, entweder als Monotherapie oder als Ergänzung zu einer Hintergrundtherapie mit Statinen. Normalerweise bindet PCSK9 an Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C)-Rezeptoren, wodurch die Aktivität der LDL-C-Rezeptoren reduziert wird. PCSK9-Inhibitoren verhindern, dass PCSK9 an den LDL-Rezeptor bindet, wodurch die Aktivität der Rezeptoren erhöht und die Entfernung von LDL-C aus dem Kreislauf verbessert wird. 8 Aktuelle Richtlinien empfehlen, dass Patienten, deren 10-Jahres-Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse 10 Prozent oder mehr beträgt, Statine einnehmen. 9 Zwei PCSK9-Inhibitoren sind derzeit erhältlich und von der FDA für die Verwendung in den Vereinigten Staaten zugelassen: Evolocumab und Alirocumab. Diese Medikamente sind monoklonale Antikörper (mAbs), die im Rahmen des Proposed Clinical Trial Protocol on Use of PCSK9 Inhibitors for Primary Prevention of Cardiovascular Disease 3 alle zwei Wochen oder monatlich subkutan injiziert werden und derzeit für Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie oder klinischer atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung zugelassen sind, die zusätzliches benötigen Senkung des LDL-C. Zwei aktuelle Berichte über die Wirkung von Evolocumab und Alirocumab haben die Erwartung geweckt, dass diese Medikamente kardiovaskuläre Ereignisse drastisch reduzieren werden.10,11 Die Rate schwerer kardiovaskulärer Ereignisse war unter Alirocumab niedriger als unter Placebo (1,7 Prozent gegenüber 3,3 Prozent; Hazard Ratio 0,52; 95 Prozent Konfidenzintervall 0,31 bis 0,90; P=0,02). 11 Bemerkenswerterweise belaufen sich die jährlichen Kosten für einen einzelnen Patienten in den Vereinigten Staaten für PCSK9-Inhibitoren auf etwa 14.000 $.9 Die Prävalenz von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) hat bei Empfängern von Nierentransplantationen zugenommen. CVD bleibt eine führende Todesursache bei Empfängern mit funktionierenden Transplantaten. Die Pathophysiologie von CVD-Empfängern ist ein komplexes Wechselspiel zwischen bereits bestehenden Risikofaktoren, metabolischen Folgen von Immunsuppressiva, Infektion und Abstoßung.17

Ziel der Studie:

A. Kardiovaskuläre Risikostratifizierung von Nierentransplantatempfängern, die im Organtransplantationszentrum Hamed Al-Essa in Kuwait nachuntersucht werden.

B. Vergleich der Wirksamkeit eines PCSK9-Inhibitors plus einer maximal verträglichen Statintherapie mit einer maximal verträglichen Statintherapie allein bei der Reduzierung schwerer kardiovaskulärer Ereignisse bei Nierentransplantatempfängern mit kardiovaskulärer Erkrankung.

C. Vergleich der Wirksamkeit eines PCSK9-Inhibitors plus maximal verträglicher Statintherapie vs. maximal verträglicher Statintherapie allein in Bezug auf LDL-C-Senkung, Muskelsymptome und Lebensqualität.

D. Um die Einhaltung der verschiedenen Behandlungsprotokolle durch den Patienten zu vergleichen.

Patient und Methoden:

Patienten, die für die Teilnahme an dieser Studie in Frage kommen, sind Empfänger von Nierentransplantaten im Alter zwischen 30 und 80 Jahren und haben eine klinisch offensichtliche atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankung, definiert als Myokardinfarkt, nicht-hämorrhagischer Schlaganfall oder symptomatische periphere Arterienerkrankung in der Vorgeschichte, sowie weitere Merkmale, die diese setzten sie einem höheren kardiovaskulären Risiko aus.

Diese Patientengruppe wird nach einem Screening aller Nierentransplantatempfänger ausgewählt, die im Organtransplantationszentrum Hamed Al-Essa in Kuwait über einen Zeitraum von 6 Monaten nachbeobachtet werden. Der kardiovaskuläre Risiko-Score wird anhand des Framingham-Scores geschätzt. Patienten mit einem Score von mehr als 20 werden in dieser prospektiven kontrollierten Studie randomisiert, um entweder Evolocumab (Gruppe 1, n = 100 Patienten) oder die konventionelle Gruppe (Gruppe 2, n = 100 Patienten) zu erhalten.

Die Auswahlkriterien:

1. Unterschriebene Einverständniserklärung, 2. Männlicher oder weiblicher Kuwaiter, älter als 30 und jünger als ≤ 80 Jahre bei Unterzeichnung der Einverständniserklärung Krankheit (pAVK), nachgewiesen durch Claudicatio intermittens mit Knöchel-Arm-Index (ABI) < 0,85 oder peripherer arterieller Revaskularisation oder Amputation aufgrund einer atherosklerotischen Erkrankung, 4. Mindestens 1 Hauptrisikofaktor oder mindestens 2 Nebenrisikofaktoren darunter : Hauptrisikofaktoren (1 erforderlich): o Diabetes (Typ 1 oder Typ 2) o Alter ≥ 65 Jahre bei Randomisierung (und ≤ 85 Jahre zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung) o Myokardinfarkt oder nicht-hämorrhagischer Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening o zusätzlich Diagnose eines Myokardinfarkts oder nicht hämorrhagischen Schlaganfalls mit Ausnahme eines qualifizierenden Herzinfarkts oder eines nicht hämorrhagischen Schlaganfalls o gegenwärtiges tägliches Zigarettenrauchen o symptomatische PAVK in der Anamnese (wie zuvor erwähnt), falls durch MI oder Schlaganfallgeschichte geeignet; Geringfügige Risikofaktoren (2 erforderlich): o Koronarrevaskularisation ohne Myokardinfarkt in der Anamnese o Koronararterienresterkrankung mit ≥ 40 % Stenose in ≥ 2 großen Gefäßen o Neuestes HDL-C

Ausschlusskriterien:

1. Kürzlicher Myokardinfarkt oder Schlaganfall 2. NYHA-Klasse III oder IV oder letzte bekannte linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 30 % 3. Bekannter hämorrhagischer Schlaganfall zu irgendeinem Zeitpunkt 4. Unkontrollierte oder wiederkehrende ventrikuläre Tachykardie 5. Geplante oder erwartete Herzoperation oder Revaskularisierung innerhalb von 3 Monate nach Randomisierung 6. Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck (SBP) im Sitzen > 180 mmHg oder diastolischer BD (DBP) > 110 mmHg), 7. Vorherige Anwendung einer anderen PCSK9-Inhibitionsbehandlung als Evolocumab oder Anwendung von Evolocumab < 12 Wochen vor der endgültigen Behandlung Lipid-Screening 8. Unbehandelte oder unzureichend behandelte Hyperthyreose oder Hypothyreose (schilddrüsenstimulierendes Hormon (TSH) < Untergrenze des Normalwerts oder > 1,5-facher Obergrenze des Normalwerts und Spiegel von freiem Thyroxin (T4), die beim abschließenden Screening außerhalb des Normbereichs liegen. ,9. Schwere Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) < 20 ml/min/1,73 m2 bei der Abschlussvorführung, 10. Aktive Lebererkrankung oder Leberfunktionsstörung, definiert als Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) > 3-mal die ULN, wie durch zentrale Laboranalyse beim abschließenden Screening bestimmt. 11. Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen. 12. Krebs- oder HIV-Patienten, 13. Bekannte schwerwiegende aktive Infektion oder schwerwiegende hämatologische, metabolische, gastrointestinale oder endokrine Dysfunktion nach Einschätzung des Prüfarztes, 13. Weibliche Probandin, die entweder (1) mindestens 1 Monat vor dem Screening keine akzeptable(n) Methode(n) zur Empfängnisverhütung angewendet hat oder (2) nicht bereit ist, eine solche Methode während der Behandlung mit IP und für weitere 15 Wochen danach anzuwenden Ende der Behandlung mit IP, es sei denn, das Subjekt ist sterilisiert oder postmenopausal; 23. Bekannte Empfindlichkeit gegenüber einem der während der Dosierung zu verabreichenden Wirkstoffe oder deren Hilfsstoffe.

Methoden:

Die Ausgangsmerkmale der Patienten in den beiden Gruppen werden mit besonderem Schwerpunkt auf demografischen Daten, Myokardinfarkt in der Anamnese, Vorgeschichte eines früheren nicht-hämorrhagischen Schlaganfalls und symptomatischer peripherer arterieller Verschlusskrankheit erhoben. Zu Studienbeginn erhalten alle Patienten eine Statintherapie (definiert gemäß den gemeinsamen Richtlinien des American College of Cardiology und der American Heart Association12) und/oder Ezetimib. Alle blutdrucksenkenden Medikamente, Thrombozytenaggregationshemmer und diuretische Therapien werden aufgezeichnet. Die Nachbeobachtungszeit beträgt 12 Monate.

Randomisierung:

Geeignete Patienten werden nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 zugewiesen, um subkutane Injektionen von Evolocumab (entweder 140 mg alle 2 Wochen) oder ein entsprechendes Placebo zu erhalten. Die Randomisierung wird doppelblind unter Verwendung eines zentralen computergestützten Systems durchgeführt, mit Stratifizierung gemäß dem endgültigen Screening-LDL-Cholesterinspiegel (

Nachverfolgen:

Alle Patienten werden mindestens alle 2 Monate oder gemäß dem lokalen Nachsorgeprotokoll in den Kliniken des Hamed Al-Essa-Organtransplantationszentrums nachuntersucht. Patienten mit einem Nüchtern-LDL-Cholesterinspiegel von 1,8 mmol pro Liter oder höher oder einem Non-High-Density-Lipoprotein (HDL)-Cholesterinspiegel von 2,6 mmol pro Liter oder höher, während sie ein optimiertes lipidsenkendes Therapieschema einnahmen, das war definiert als vorzugsweise ein hochintensives Statin, muss aber mindestens Atorvastatin in einer Dosis von 20 mg täglich mit oder ohne Ezetimib gewesen sein.

Unser Immunsuppressionsprotokoll besteht aus 5 Dosen Antithymozytenglobulin (Sanofi US, Bridgewater, NJ, USA) für Hochrisikopatienten (wie Retransplantationen, vorherige Schwangerschaft, Bluttransfusion, HLA-Antikörper-positiv und oder mehr als 4 HLA-Fehlpaarungen) oder 2 Dosen eines IL-2-Rezeptorblockers (Basiliximab; Novartis, Inc., Schweiz) für Patienten mit niedrigem Risiko. Die Erhaltungstherapie besteht aus Prednisolon, MMF und einem Calcineurin-Inhibitor (CNI). Die CNI-Dosis wird schrittweise bis zur niedrigsten Dosis am Ende des 1. Jahres verringert, die sich an einem 12-Stunden-Talspiegel orientiert. Wir halten den Cyclosporin A-Spiegel zwischen 200 und 250 ng/ml während des ersten Monats, dann zwischen 150 und 200 ng/ml für ein paar Monate, dann zwischen 125 und 150 ng/ml für 2 Monate und von 75 bis 125 ng/ml bis zum Ende des 1. Jahres. In ähnlicher Weise halten wir die Tacrolimus-Talspiegel während der ersten 3 Monate zwischen 8 und 10 ng/ml und danach bei 5-8 ng/ml. Bei abstoßungsfreien Patienten mit niedrigem immunologischem Risiko nach 3 Monaten Transplantation wird eine Erhaltungs-Immunsuppression mit Sirolimus-basiertem Regime angewendet.

Akute zelluläre Abstoßung (ACR) wird mit intravenösem Methylprednisolon-Natriumsuccinat (Solumedrol 1 Gramm täglich für 3 Tage) und/oder Thymoglobulin (1 mg/kg für 7–10 Tage) bei steroidresistenter Abstoßung behandelt. Antikörper-vermittelte Abstoßung (AAMR) wird mit Plasmaaustausch, IVIG (2 g/kg) und Rituximab behandelt. Patienten, die Thymoglobulin als Antirejektionstherapie erhalten, werden 1 Monat lang sekundärprophylaktisch behandelt. Die Patienten werden während des Krankenhausaufenthalts täglich und dann bei jedem ambulanten Besuch mit vollständigem Blutbild, Serumkreatinin, Kreatinin-Clearance, Leberfunktionstests (Bilirubin, Leberenzyme und Albumin) und Medikamentenspiegeln überwacht.

Lipiddaten:

Der LDL-Cholesterinspiegel wird im Zentrallabor für alle Patienten in beiden Gruppen zu Studienbeginn (gemäß routinemäßiger Laboranalyse) und alle drei Monate mit dem Desktop-Cholesterinüberwachungsgerät Mission CE0123 bis zum Ende der Studie überprüft.

Endpunkte:

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt sind alle größeren kardiovaskulären Ereignisse, definiert als kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Krankenhausaufenthalt wegen instabiler Angina pectoris oder koronare Revaskularisierung. Der wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt wird kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall sein. Die Sicherheit wurde durch die Erhebung von Daten zu unerwünschten Ereignissen und zentrale Labortests im Labor von Ibn Sina, Gebiet Sabah in Kuwait, bewertet.

Statistik und Fallzahlberechnung:

Die statistische Analyse der Daten wird am Computer unter Verwendung von SPSS (Statistical Package for Social Science for Windows) 11.0-Paketsoftware (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) ausgewertet. Um die identifizierenden und krankheitsbezogenen Merkmale von Patienten zu analysieren, wird ein angepasster t-Test verwendet, um Mittelwerte und Standardabweichungen numerischer Variablen der beiden Gruppen zu vergleichen und zu testen, ob es einen Unterschied zwischen Vor- und Nachschulung geben wird Punktedurchschnitte. Kategoriale Daten werden mit dem Chi-Quadrat-Test verglichen. Werte für P kleiner als 0,05 wurden als bedeutsam erachtet.

Vertraulichkeit und Einwilligung:

Um die Vertraulichkeit zu wahren, werden alle Forschungsdaten, Blut- und/Urinproben, Einwilligungsformulare, Datenerfassungsformulare, Berichte und andere Aufzeichnungen, die die Website verlassen, nur durch eine Codenummer-Teilnehmeridentifikationsnummer (Teilnehmer-ID) identifiziert. Alle Unterlagen werden in einem verschlossenen Aktenschrank aufbewahrt. Alle Computereingabe- und Netzwerkprogramme werden nur mit PIDs ausgeführt. Die identifizierbaren privaten Informationen der Teilnehmer werden ohne schriftliche Zustimmung der Teilnehmer nicht an Dritte weitergegeben.

Jeder Patient erhält detaillierte Informationen über die Studie, einschließlich Ziel und Nutzen. Vor Beginn der Aufnahme jedes Patienten erhält der Prüfarzt eine unterschriebene Einverständniserklärung, die in der Patientenakte aufbewahrt wird. Außerdem wird dem Patienten eine Kopie dieser Einwilligung ausgehändigt.

• Wir werden Teilnehmer mit eingeschränkter Fähigkeit, wie Minderjährige und geistig Behinderte, die nicht für sich selbst einwilligen können, von dieser Studie ausschließen.
• Das Original der Zustimmung wird in den Unterlagen der Prüfärzte aufbewahrt, jedem Teilnehmer wird eine Kopie ausgehändigt, und dies wird in der Akte des Teilnehmers dokumentiert.
• Der Hauptprüfarzt und die Co-Hauptprüfärzte sind für die Umsetzung des Zustimmungsverfahrens und die Einholung der informierten Zustimmung der Teilnehmer verantwortlich.