Inhibition de PCSK 9 comme prévention secondaire chez les patients transplantés rénaux

Arrière plan:

Le cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL) est un facteur de risque bien établi et modifiable des maladies cardiovasculaires. Les anticorps monoclonaux qui inhibent la proprotéine convertase subtilisine-kexine de type 9 (PCSK9) sont apparus comme une nouvelle classe de médicaments qui abaissent efficacement les taux de cholestérol LDL.1 Environ 735 000 Américains ont un infarctus du myocarde chaque année (2) et environ 800 000 ont un accident vasculaire cérébral. (3) De nombreux patients restent exposés à un risque cardiovasculaire accru malgré un traitement par statine maximal toléré et pourraient bénéficier d'une réduction supplémentaire du LDL-C. La plupart des patients sont traités avec des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, communément appelés statines. Des millions de patients sont éligibles aux médicaments anti-cholestérol, selon les directives actuelles.4 Un traitement aux statines de haute intensité réduit davantage le C-LDL et les événements cardiovasculaires qu'un traitement aux statines d'intensité modérée. 5 Cependant, la réponse aux statines est variable, et chez certains patients, elle n'est pas tolérable (entre 7 et 29 % des patients prenant des statines déclarent avoir des symptômes musculaires) 6, ce qui représente une raison principale de non-observance. De plus, le traitement par statines à haute intensité peut avoir moins d'avantages chez les patients à faible risque en prévention primaire avec une augmentation modeste de l'incidence du diabète dans de tels cas 5, 7. Les inhibiteurs de la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) sont actuellement indiqués pour certains les patients à haut risque, y compris ceux souffrant d'hypercholestérolémie familiale ou de maladies cardiovasculaires préexistantes. Les inhibiteurs de PCSK9 sont une nouvelle classe de médicaments qui se sont avérés très efficaces pour réduire le LDL-C, soit en monothérapie, soit lorsqu'ils sont ajoutés à un traitement de fond par des statines. Normalement, PCSK9 se lie aux récepteurs du cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C), réduisant l'activité des récepteurs du LDL-C. Les inhibiteurs de PCSK9 empêchent PCSK9 de se lier au récepteur LDL, augmentant ainsi l'activité des récepteurs et améliorant l'élimination du LDL-C de la circulation. 8 Les lignes directrices actuelles recommandent aux patients dont le risque d'événements cardiovasculaires majeurs sur 10 ans est de 10 % ou plus de prendre des statines. 9 Deux inhibiteurs de PCSK9 sont actuellement disponibles et approuvés par la FDA pour une utilisation aux États-Unis : l'évolocumab et l'alirocumab. Ces médicaments sont des anticorps monoclonaux (mAbs) administrés selon le protocole d'essai clinique proposé sur l'utilisation des inhibiteurs de PCSK9 pour la prévention primaire des maladies cardiovasculaires 3 injection sous-cutanée bihebdomadaire ou mensuelle et sont actuellement approuvés pour les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale ou de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse clinique qui nécessitent des baisse du LDL-C. Deux rapports récents sur les effets de l'évolocumab et de l'alirocumab ont fait naître des attentes selon lesquelles ces médicaments réduiraient considérablement les événements cardiovasculaires.10,11 le taux d'événements cardiovasculaires majeurs était plus faible avec l'alirocumab qu'avec le placebo (1,7 % contre 3,3 % ; risque relatif 0,52 ; 95 intervalle de confiance en pourcentage de 0,31 à 0,90 ; P = 0,02). 11 Notamment, le coût annuel pour un seul patient aux États-Unis pour les inhibiteurs de PCSK9 est d'environ 14 000 $.9 La prévalence des maladies cardiovasculaires (MCV) a augmenté chez les greffés rénaux. Les maladies cardiovasculaires restent une des principales causes de mortalité chez les receveurs avec des greffons fonctionnels. La physiopathologie des receveurs de MCV est une interaction complexe entre les facteurs de risque préexistants, les séquelles métaboliques des agents immunosuppresseurs, l'infection et le rejet.17

Le but de l'étude:

A. Stratification du risque cardiovasculaire des greffés rénaux suivis au centre de transplantation d'organes Hamed Al-Essa au Koweït.

B. Comparer l'efficacité d'un inhibiteur de PCSK9 plus un traitement par statine maximal toléré par rapport au traitement par statine maximal toléré seul dans la réduction des événements cardiovasculaires majeurs chez les greffés rénaux atteints de maladie cardiovasculaire.

C. Comparer l'efficacité d'un inhibiteur de PCSK9 plus un traitement par statine maximal toléré par rapport au traitement par statine maximal toléré seul en termes de diminution du LDL-C, de symptômes musculaires et de qualité de vie.

D. Comparer l'adhésion des patients aux différents protocoles de traitement.

Patient et méthodes :

Les patients éligibles pour participer à cette étude sont des receveurs de greffe rénale âgés de 30 à 80 ans et présentant une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse cliniquement évidente, définie comme des antécédents d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral non hémorragique ou de maladie artérielle périphérique symptomatique, ainsi que des caractéristiques supplémentaires qui les exposent à un risque cardiovasculaire plus élevé.

Ce groupe de patients sera sélectionné après sélection de tous les greffés rénaux suivis au centre de transplantation d'organes Hamed Al-Essa au Koweït pendant une durée de 6 mois. Le score de risque cardiovasculaire sera estimé à l'aide du score de Framingham. Les patients ayant un score supérieur à 20 seront randomisés dans cette étude prospective contrôlée pour recevoir soit l'evolocumab (groupe 1, n=100 patients) soit le groupe conventionnel (groupe 2, n=100 patients).

Les critères de sélection :

1. Consentement éclairé signé, 2. Homme ou femme koweïtien âgé de plus de 30 ans et âgé de moins de ≤ 80 ans au moment de la signature du consentement éclairé 3. Antécédents de maladie cardiovasculaire cliniquement évidente (diagnostic d'infarctus du myocarde ; accident vasculaire cérébral non hémorragique ou artériel périphérique symptomatique) (MAP), comme en témoigne une claudication intermittente avec un indice cheville-bras (IPS) < 0,85, ou une procédure de revascularisation artérielle périphérique, ou une amputation due à une maladie athéroscléreuse, 4. Au moins 1 facteur de risque majeur ou au moins 2 facteurs de risque mineurs ci-dessous : Facteurs de risque majeurs (1 requis) : o diabète (type 1 ou type 2) o âge ≥ 65 ans au moment de la randomisation (et ≤ 85 ans au moment du consentement éclairé) o IDM ou AVC non hémorragique dans les 6 mois suivant le dépistage o supplémentaires diagnostic d'infarctus du myocarde ou d'AVC non hémorragique à l'exclusion de l'IM ou de l'AVC non hémorragique o tabagisme quotidien actuel o antécédents de MAP symptomatique (comme mentionné précédemment) si éligible par antécédents d'IM ou d'AVC ; Facteurs de risque mineurs (2 requis) : o antécédents de revascularisation coronarienne non liée à un IM o maladie coronarienne résiduelle avec ≥ 40 % de sténose dans ≥ 2 gros vaisseaux o C-HDL le plus récent

Critère d'exclusion:

1. IDM ou accident vasculaire cérébral récent 2. Classe NYHA III ou IV, ou dernière fraction d'éjection ventriculaire gauche connue < 30 % 3. AVC hémorragique connu à tout moment 4. Tachycardie ventriculaire non contrôlée ou récurrente 5. Chirurgie cardiaque planifiée ou prévue ou revascularisation dans les 3 ans mois après la randomisation 6. Hypertension artérielle non contrôlée (pression artérielle systolique (PAS) en position assise > 180 mmHg ou TA diastolique (PAD) > 110 mmHg), 7. Utilisation antérieure d'un traitement d'inhibition de PCSK9 autre que l'évolocumab ou utilisation de l'évolocumab < 12 semaines avant la dépistage des lipides 8. Hyperthyroïdie ou hypothyroïdie non traitée ou insuffisamment traitée (hormone stimulant la thyroïde (TSH) < limite inférieure de la normale ou > 1,5 fois la limite supérieure de la normale et des taux de thyroxine libre (T4) qui sont en dehors de la plage normale lors du dépistage final. ,9. Dysfonctionnement grave du greffon rénal (débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) < 20 mL/min/1,73 m2 lors de la sélection finale, 10. Maladie hépatique active ou dysfonctionnement hépatique, défini par l'aspartate aminotransférase (AST) ou l'alanine aminotransférase (ALT) > 3 fois la LSN, tel que déterminé par l'analyse du laboratoire central lors du dépistage final. 11. Antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires. 12. Patients atteints de malignité ou de VIH, 13. Infection active majeure connue ou dysfonctionnement hématologique, métabolique, gastro-intestinal ou endocrinien majeur selon le jugement de l'investigateur, 13. - Sujet féminin qui (1) n'a pas utilisé de méthode(s) de contraception acceptable(s) pendant au moins 1 mois avant le dépistage ou (2) n'est pas disposé à utiliser une telle méthode pendant le traitement par IP et pendant 15 semaines supplémentaires après le fin du traitement par IP, sauf si le sujet est stérilisé ou ménopausé ; 23. Sensibilité connue à l'une des substances actives ou à leurs excipients à administrer lors de l'administration.

Méthodes :

Les caractéristiques de base des patients des deux groupes seront recueillies avec un accent particulier sur les données démographiques, les antécédents d'infarctus du myocarde, les antécédents d'AVC non hémorragiques et les maladies artérielles périphériques symptomatiques. Au départ, tous les patients seront sous statine (définie conformément aux directives conjointes de l'American College of Cardiology et de l'American Heart Association12) et/ou de l'ézétimibe. Tous les médicaments antihypertenseurs, antiplaquettaires et diurétiques seront enregistrés. La durée du suivi sera de 12 mois.

Randomisation:

Les patients éligibles seront répartis au hasard dans un rapport 1:1 pour recevoir des injections sous-cutanées d'evolocumab (soit 140 mg toutes les 2 semaines) ou un placebo correspondant. La randomisation sera effectuée en double aveugle à l'aide d'un système informatisé central, avec stratification en fonction du taux de cholestérol LDL de dépistage final (

Suivre:

Tous les patients seront suivis dans les cliniques du centre de transplantation d'organes Hamed Al-Essa au moins tous les 2 mois ou selon le protocole de suivi local. Les patients qui ont un taux de cholestérol LDL à jeun de 1,8 mmol par litre ou plus ou un taux de cholestérol non lipoprotéine de haute densité (HDL) de 2,6 mmol par litre ou plus alors qu'ils suivaient un schéma thérapeutique optimisé de traitement hypolipidémiant, qui était défini comme de préférence une statine de haute intensité mais doit avoir été au moins l'atorvastatine à une dose de 20 mg par jour avec ou sans ézétimibe.

Notre protocole d'immunosuppression consiste en 5 doses de globuline antithymocyte (Sanofi US, Bridgewater, NJ, USA) pour les patients à haut risque (comme les re-greffes, les grossesses antérieures, les transfusions sanguines, les anticorps HLA positifs et ou plus de 4 mésappariements HLA) ou 2 doses de bloqueur des récepteurs de l'IL-2 (basiliximab ; Novartis, Inc., Suisse) pour les patients à faible risque. Le traitement d'entretien consiste en la prednisolone, le MMF et un inhibiteur de la calcineurine (CNI). La dose de CNI diminuera progressivement jusqu'à la dose la plus faible d'ici la fin de la 1ère année, guidée par le niveau creux de 12 heures. Nous maintenons le niveau de cyclosporine A entre 200 et 250 ng/ml pendant le 1er mois puis entre 150 et 200 ng/ml pendant quelques mois puis entre 125 et 150 ng/ml pendant 2 mois et entre 75 et 125 ng/ml jusqu'au fin de 1ère année. De même, nous maintenons des niveaux de tacrolimus entre 8 et 10 ng/ml pendant les 3 premiers mois puis entre 5 et 8 ng/ml par la suite. L'immunosuppression d'entretien avec un régime à base de sirolimus sera utilisée pour éliminer les patients à faible risque immunologique après 3 mois de transplantation.

Le rejet cellulaire aigu (ACR) sera traité avec du succinate de sodium de méthylprednisolone intraveineux (solumedrol 1 gramme par jour pendant 3 jours) et/ou de la thymoglobuline (1 mg/kg pendant 7 à 10 jours) pour le rejet résistant aux stéroïdes. Le rejet médié par les anticorps (AAMR) sera traité par échange plasmatique, IVIG (2 g/kg) et rituximab. Les patients, qui recevront de la thymoglobuline comme antirejet, seront pris en charge par prophylaxie secondaire pendant 1 mois. Les patients seront suivis quotidiennement pendant le séjour à l'hôpital puis à chaque visite ambulatoire avec bilan sanguin complet, créatinine sérique, clairance de la créatinine, tests de la fonction hépatique (bilirubine, enzymes hépatiques et albumine) et taux de médicaments.

Données lipidiques :

Le taux de cholestérol LDL sera vérifié dans le laboratoire central pour tous les patients des deux groupes au départ (selon l'analyse de laboratoire de routine) et tous les trois mois à l'aide de la machine de surveillance du cholestérol Mission CE0123, jusqu'à la fin de l'étude.

Points finaux :

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité sera tout événement cardiovasculaire majeur, défini comme le décès cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde, l'accident vasculaire cérébral, l'hospitalisation pour angor instable ou la revascularisation coronarienne. Le principal critère d'évaluation secondaire de l'efficacité sera le décès d'origine cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde ou l'accident vasculaire cérébral. L'innocuité a été évaluée par la collecte de données sur les événements indésirables et les tests de laboratoire central du laboratoire Ibn Sina, dans la région de Sabah au Koweït.

Statistiques et calcul de la taille de l'échantillon :

L'analyse statistique des données sera évaluée sur ordinateur à l'aide du logiciel SPSS (Statistical Package for Social Science for Windows) 11.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Afin d'analyser les caractéristiques d'identification et liées à la maladie des patients, un test t apparié sera utilisé pour comparer les moyennes et les écarts-types des variables numériques des deux groupes et pour tester s'il y aura une différence entre la pré-éducation et la post-éducation. moyennes des notes. Les données catégorielles seront comparées à l'aide du test du chi carré. Valeurs pour P inférieures à 0,05 étaient considérés comme significatifs.

Confidentialité et consentement :

Pour préserver la confidentialité, toutes les données de recherche, les échantillons de sang et/ou d'urine, les formulaires de consentement, les formulaires de collecte de données, les rapports et autres enregistrements qui quittent le site seront identifiés uniquement par un numéro de code-numéro d'identification du participant (identifiant du participant). Tous les dossiers seront conservés dans un classeur verrouillé. Tous les programmes d'entrée sur ordinateur et de mise en réseau seront effectués à l'aide de PID uniquement. Les informations privées identifiables des participants ne seront pas divulguées à un tiers sans l'autorisation écrite des participants.

Des informations détaillées seront fournies à chaque patient sur l'étude, y compris l'objectif et les avantages. Avant de commencer l'inscription de chaque patient, l'investigateur obtiendra un consentement éclairé signé qui sera conservé dans le dossier du patient. De plus, une copie de ce consentement sera remise au patient.

• Nous exclurons de cette étude les participants à capacité réduite, tels que les mineurs et les déficients mentaux, qui ne peuvent pas consentir par eux-mêmes.
• La copie originale du consentement sera conservée dans les dossiers des enquêteurs, une copie sera remise à chaque participant, et cela sera documenté dans le dossier du participant.
• L'investigateur principal et les co-investigateurs principaux seront responsables de la mise en œuvre du processus de consentement et de l'obtention du consentement éclairé des participants.