小児鎌状赤血球症における肥満：新しい現象

重要性 鎌状赤血球症 (SCD) は、世界および米国で最も一般的な遺伝性疾患であり、アフリカ系アメリカ人の約 13 人に 1 人が鎌状赤血球形質を持って生まれ、現在約 100,000 人が SCD を患っています。 この疾患では、鎌状赤血球と呼ばれる不規則な形状の赤血球 (RBC) が微小循環に閉じ込められ、それによって全身に虚血性臓器損傷を引き起こします。 慢性的な溶血 (RBC の破壊) により、SCD 患者は伝統的に、新しい RBC の急速な産生に起因する高い基礎代謝率とエネルギー消費量 (安静時のエネルギー消費によって測定) を持っていました。 したがって、SCD患者は低体重になる傾向があり、高血圧、脂質異常症、高血糖症などの体重関連の併存症を経験しませんでした. 近年、SCD患者の医療管理が大幅に改善され、罹患率と死亡率が改善され、寿命が延びました。 医療管理におけるこれらの進歩により、最近の研究では、SCD の小児および成人患者の両方で過体重および肥満率の増加が報告され始めています。 ミシシッピ州の研究チームのパイロット データによると、SCD の小児患者の 24% が過体重または肥満であり、ボディ マス インデックス (BMI) ≥ 85 パーセンタイルと定義されています。 太りすぎと肥満は、SCD の新しい医学的現象です。

SCD 患者の主な死亡原因の 2 つは、心血管疾患と脳卒中です。 1973年、レミュエル・ホイットリー・ディグスは、SCD患者の生存期間の中央値を14.3年と推定し、死亡の20%が生後2年以内に発生しています。 しかし、医学的管理が改善された結果、SCD 患者は長生きしています。 1994 年には、最も重症度の高い SCD 遺伝子型 HbSS の平均余命は 42 ～ 48 歳、重症度の低い SCD 遺伝子型 HbSC の平均余命は 60 ～ 68 歳に伸びました。 SCD患者は長生きしておらず、太りすぎと肥満はSCDの新しい現象であるため、心血管疾患、脳卒中、および全体的な罹患率の誘因危険因子（すなわち、高血圧、高脂血症、および高血糖）に対する臨床的影響に関する知識はほとんどありません。 .

これまでに発表された 2 つの研究は、SCD の成人を対象としたものであり、過体重および肥満の体重状態がメタボリック シンドローム、高血圧、脂質異常症と関連し、その結果、心血管疾患および脳卒中のリスクが高くなることを示しています。 2 型糖尿病 (T2D) は歴史的に SCD 患者で臨床的に記録されていません。 しかし、最近の研究では、SCD の成人患者における T2D の有病率が、現在、健康なアフリカ系アメリカ人の患者の有病率に近づいていることが示されています。 同じ研究は、SCD と T2D の両方を有する患者の脳卒中および全体的な罹患率のリスクが、1 つの疾患のみを有する患者と比較して有意に高いことを示しました。 SCDの小児患者における心血管疾患および脳卒中のこれらの潜在的な危険因子を評価し、特徴付けることは非常に重要です。

SCD の転帰の正確な測定 SCD の小児患者における心血管疾患および脳卒中 (すなわち、高血圧、高脂血症、および高血糖) の体重関連危険因子を正確に評価するために、疾患関連の血液プロセスを適切に調整する研究が必要です。 具体的には、SCD のある人は、SCD のない人に比べて全身血圧が低くなります。 SCD の成人では、90 パーセンタイル以上の血圧で臨床的な問題が観察されます。 90 パーセンタイルを利用すると、SCD を有する成人の高血圧症の割合は、健康な成人と同様です (40%)。 したがって、SCD患者に予想されるより低い値と比較して血圧値を評価し、SCD患者の「相対的高血圧」を定義するために90パーセンタイル以上の下限しきい値を使用することをお勧めします. 残念ながら、SCD の若年者の血圧について、現在公表されている年齢、性別、および身長に一致する基準はありません。 体重の状態と血圧上昇との関連性を確実に特徴付けるために、現在の研究では、SCD のない健康な若者の公開された年齢、性別、および身長の血圧基準を利用しますが、相対高血圧 (主要な結果) ≥ 90 パーセンタイルを定義します。

過体重/肥満は、耐糖能異常と関連しており、心血管疾患や脳卒中のリスクを高める 2 型糖尿病の発症の強力な予測因子です。 具体的には、T2DM の早期発症は、成人期早期に重大な微小血管および大血管の合併症を引き起こします。 小児における耐糖能障害の最大のリスクは、体重の状態 (過体重および肥満) と、過体重および肥満の家族歴です。 子供は無症候性であることが多いため、高リスクの若者では高血糖とインスリン抵抗性のスクリーニングが推奨されます。 専門家委員会と米国糖尿病協会は、10 歳以上で太りすぎまたは肥満 (BMI > 85 パーセンタイル) の人をスクリーニングするために空腹時血漿グルコースまたは HbA1c を使用することを推奨しています。 ただし、SCD の耐糖能検査に HbA1c を使用することは、SCD の RBC の寿命が短いため信頼できません。 したがって、空腹時血糖値と血清フルクトサミンは、SCD 患者に推奨されます。 フルクトサミンは糖化タンパク質であり、約 3 ～ 4 週間にわたってグルコース レベルを予測し、現在の研究で高血糖の一次測定 (二次結果) として使用されます。

全身血圧の低下と同様に、SCD 患者は、高レベルの溶血と新しい膜合成のための脂質の消費により、コレステロール値が低いことが歴史的に示されてきました。 米国のすべての子供の脂質異常症の推定全体有病率は 20.3% で、肥満の若者では 42.9% に増加します。 現在の治療により、溶血と RBC の全体的なターンオーバーが減少するため、医学界が SCD の小児患者の高脂血症 (二次転帰) の増加を見始めるかどうかは不明です。

過体重/肥満の主な危険因子 一般的な小児集団における過体重/肥満の発症の理由は多面的ですが、エネルギーの不均衡 (例えば、身体活動によって発揮されるよりも多くのカロリーを消費すること) は、最も多くの研究サポートと特定された介入領域を持っています. 子どもたちは、中程度から激しい身体活動に従事するために 1 日約 15 分を費やしており、これは国の推奨である 1 日 60 分よりはるかに少ない. 子供はまた、85% 以上の時間を座りっぱなしの活動に費やしており、これは体重増加に関連しています。 さらに、国のガイドラインに沿った食事をしている子供はほとんどおらず、代わりに高カロリーで栄養の乏しい食品や砂糖入りの飲み物を大量に摂取しており、これらはすべて体重増加や肥満に関連しています。 これらの問題は、米国で運動不足と肥満の割合が最も高いミシシッピ州で特に深刻です。さらに、アフリカ系アメリカ人の若者は、座りがちな活動の割合が最も高いことを示しています。 最後に、肥満、高血圧、高脂血症、T2D の家族歴、および妊娠中の糖尿病の母体歴は、過体重/肥満の子供になるリスクの増加と有意に関連しています。

これらの知識のギャップに対処するために、研究者は、過体重/肥満の SCD 小児患者の血圧、高脂血症、および高血糖を、低体重/正常体重の SCD 小児患者と比較して評価します。 この集団における過体重/肥満、高血圧、高脂血症、および高血糖の主要な危険因子として、食事、運動、および家族の病歴をさらに評価します。 過体重/肥満に関連して高血圧、高脂血症、および/または高血糖のリスクが増加することが判明した場合、将来の前向き研究では、心血管疾患、脳卒中、血管閉塞性危機を含むSCDの伝統的な合併症に対する臨床的影響を調べることが重要です。急性胸部症候群、および神経障害。 高血圧、高脂血症、高血糖はすべて危険因子であり、薬理学的介入および/または食事カウンセリングや運動などの行動的ライフスタイルの変化によって修正できるため、この知識は非常に重要です。 現在、SCD の小児患者における高血圧、高脂血症、および高血糖のスクリーニングに関する標準化されたガイドラインがないため、この新しい知識は、最新のスクリーニングの推奨事項にさらにつながる可能性があります。

計画フェーズ: 研究の第 1 フェーズには、研究看護師のトレーニング、研究用品の入手、および IRB 承認の最終決定 (助成金の提出から 2 週間以内に提出されます) のための 2 か月が含まれます。 私たちのチームは、2020 年 10 月に参加者の登録を開始し、2021 年 8 月までに登録を完了する予定です。 研究の募集は、1年間の研究期間のうち8か月間行われます。 プロジェクトの最後の 2 か月は、データ分析、原稿の準備、および追加の助成金申請に専念します。

研究参加者 (N=200): UMMC Pediatric Sickle Cell Clinic は、ミシシッピ州で唯一の小児 SCD 専門クリニックです。 これは、米国最大の小児 SCD プログラムの 1 つであり、ミシシッピ州全体で年間約 800 人の患者にサービスを提供しています。 小児 SCD クリニックは、ミシシッピ州ジャクソンの UMMC メイン キャンパスで週 2 回開催されます。 また、月 2 回の集学的診療所と、ミシシッピ州メリディアンのハティスバーグとガルフポートにあるサテライト クリニックもあります。 小児患者と主介護者/親 (親) (> 21 歳) は UMMC メインキャンパスから募集されます。 2019 年には、10 ～ 19 歳の SCD の小児患者約 300 人が診療所で診察を受けました。 Dr. McNaull と Dr. Karlson は、この母集団における 1 回の訪問調査研究への採用率が約 80% です。 したがって、研究者は、現在の横断研究の募集に問題があるとは予想していません。

私たちのチームは、低体重/標準体重の 60 人の若者と、過体重/肥満の 60 人の若者、および各若者の親を募集します。

生物学的変数: 次の生物学的変数は、参加者の電子健康記録 (EHR) から抽出されます: 年齢、性別、SCD 遺伝子型、およびタナー ステージ基準による思春期の状態。 タナーステージは、クリニック訪問時に通常の医療提供者によって決定され、EHR から抽出されます。 SCD は男性と女性に等しく発生します。 したがって、男性と女性は同数で採用されます。

方法: 募集: すべての研究手順は、若者の定期的に予定されている血液学の予約時に完了します。 SCD研究看護コーディネーターは、潜在的に適格な家族（年齢、SCD遺伝子型、およびクリニック訪問履歴に基づいて）をクリニック訪問の1〜3日前に電話します. 家族が研究に興味を持っている場合は、電話で手順を説明します。 研究看護コーディネーターは、青少年の任命日にクリニックに立ち会い、手順を詳細に説明し、青少年の参加者と親を登録し、書面によるインフォームドコンセント、許可、および同意を取得します。 手順: 同意した後、保護者は iPad の REDCap で 2 つの電子アンケートに回答します (完了するのに 5 ～ 15 分)。 アンケートの 1 つは、若者の栄養と運動を評価するための家族の栄養と身体活動 (FNPA) スクリーニング ツールです。 2 番目のアンケートは、過体重/肥満およびその併存疾患の最も一般的な家族の危険因子の家族歴評価です。 血圧測定は、小児および青年の高血圧に関する 2004 年の新しいタスク フォース レポートに従って 3 回行われます。 青少年の参加者は、定期的に予定されている臨床静脈穿刺採血中に研究採血を完了します（15分）。

評価: 体格指数 z スコア (BMI z スコア) は、身長 (cm) と体重 (kg) を使用して研究訪問時に計算されます。 訓練を受けた看護師は、標準的なスタディオメーターを使用して身長を 0.1 cm 単位で測定し、校正済みの電子スケールで体重を 0.1 kg 単位で測定します。子供たちは軽装で靴を履いていません。 次に、キログラム単位の体重を平方メートル単位の身長 (kg/m2) で割って BMI を計算し、年齢と性別の基準に基づいて BMI の z スコアに変換します。 BMI パーセンタイルは、現在の小児科疾病管理センターのガイドラインを使用してグラフ化されます。低体重は 5 パーセンタイル未満、正常体重は 5 ～ 85 パーセンタイル、過体重は BMI 85 パーセンタイル以上、肥満は 95 パーセンタイル以上と定義されます。

血圧測定: 収縮期および拡張期血圧は、2004 年の小児および青年の高血圧に関する新しいタスク フォース レポートの推奨に従って、定期的に校正された自動血圧モニター (SphygmoCor バージョン 8.0、AtCor Medical) で適切なカフ サイズを使用して収集されます。 . 青少年は、床に足を平らにして 5 分間安静に座ります。 測定は、心臓の高さで支えられた非利き腕で行われ、1 分間隔で 3 回行われます。 最初の測定値は適応目的に使用され、2 番目と 3 番目の測定値の平均は記録され、分析に使用されます。SCD の 1500 人を超える子供の血圧の中央値と 90 パーセンタイル値は以前に公開されていますが、身長は考慮されていません。または、各年齢のデータを個別に含めます。 前高血圧は、SCD で相対高血圧と呼ばれ、血圧が 90 パーセンタイルより高く、95 パーセンタイル未満であると定義されます。 小児 SCD における高血圧を定義するために 90 パーセンタイル血圧を使用するというこの新しい臨床的推奨事項は、現在の研究で使用されます。

すべての参加者の血圧は、全国高血圧教育プログラム (NHBPEP) の小児および青年に関するワーキング グループを使用して分類されます。 私たちの研究では、(1) 正常血圧は収縮期血圧が 90 パーセンタイル未満の患者に割り当てられ、(2) 高血圧は年齢、性別、身長の血圧が 90 パーセンタイルを超える患者として報告されます。

実験室採血: 末梢血 (10 mL) は、スケジュールされた採血時に、上部が緑と赤のヘパリン化チューブに採取されます。 血液は、分析のために UMMC の検査室に送られ、検査室の分析が Mayo Clinic Laboratories に送られます。 以下の実験室分析が得られる：ＣＢＣ、網状赤血球数、脂質パネル、空腹時グルコースおよびフルクトサミン。 CBC、網状赤血球数、およびグルコースは、維持 SCD ケアの一環として定期的に予定されている検査室で行われる検査です。 脂質パネルとフルクトサミンは追加のテストです。

高脂血症：総コレステロール、LDL、HDL、およびトリグリセリドを含む空腹時脂質パネルは、各参加者の血液サンプルから取得されます。 各参加者は、総コレステロールおよびLDL脂質パネルの3つのリスクグループのうちの1つに分類されます。 リスクグループは次のように定義されます: (1) LDL の許容レベル <170mg/dL および <110mg/dL (2) 境界レベル 170-199mg/dL および 110-129mg/dL および (3) 高レベル >200mg/dL総コレステロールとLDLがそれぞれ130mg/dL以上。 HDL とトリグリセリドのレベルは、年齢と性別に基づいてパーセンタイルで階層化されます。 すべての参照レベルは、Lipid Research Clinic Pediatric Prevalence Study から採用された AAP の脂質スクリーニング ガイドラインと一致しています。

高血糖：高血糖を評価するために、空腹時血糖と血清フルクトサミンの両方が引き出されます。 参加者は、空腹時血糖によって分類されます。 空腹時血糖障害には、血糖値が100mg/dLを超えるすべての被験者が含まれていました。 血清フルクトサミンレベルは、(1) 正常レベル 203-263umol/L および (2) 上昇 >263umol/L に分類されます。

アンケート: 保護者の参加者は、以下のアンケートに回答します。 食事と運動に関する調査: 保護者は、20 問の家族の栄養と身体活動 (FNPA) スクリーニング ツールに記入して、若者の栄養と運動を評価します。 FNPA 機器は、身体活動、スポーツへの参加、テレビ視聴、ビデオ ゲームが子供の肥満に及ぼす影響を調べる包括的な証拠分析に続いて、アイオワ州立大学で栄養栄養学アカデミーと共同で開発されました。 最初の検証は、アイオワ州デモインの 854 人の子供とその親のサンプルで行われました。 相関分析とロジスティック回帰を使用して、FNPA 因子間の関連性と、これらの因子と子供の体重状態との関係を調べました。 BMI と 10 項目中 7 項目 (朝食/家族での食事、栄養のモデル化、高カロリー飲料の摂取量、寝室のテレビ、親の身体活動、子供の身体活動、睡眠スケジュール) との間、および BMI と全体的な体重との間に有意な相関が見られました。 FNPAスコア.

家族歴調査: 親は、過体重および肥満の最も一般的な家族リスクに関する短い家族歴調査を完了します。これには、85 パーセンタイルを超える BMI の母体歴、妊娠糖尿病の母体歴、過体重/肥満の家族歴、家族歴が含まれます。高血圧、心血管疾患、高コレステロール、および T2DM の。

カルテレビュー: 上記の生物学的変数に加えて、現在の診療所訪問の参加者 EHR から次の変数が抽出されます: 人口統計 (人種、保険支払者)、急性胸部の病歴、喘息、閉塞性睡眠時無呼吸、無血管壊死および脳卒中、投薬、過去 3 年間の ED の訪問と入院の数に基づいて計算された疾患の重症度スコア。 過去 3 年間の BMI および臨床検査結果 (ヘモグロビン、網状赤血球数、ランダムな非空腹時血糖)。

潜在的な問題と代替戦略: 採用と保持。 COVID-19 にもかかわらず、すべての小児 SCD は対面式でフル稼働しています。 募集と保持を最大化するために、研究看護師コーディネーターは、募集資料と戦略をカスタマイズします (例: 研究パンフレット、視覚資料、予約までのメディケイド輸送の確認)。 治験責任医師は、この母集団を対象とした以前の横断研究で 80% 以上のリクルートに有効な補償と方法論 (医療予約と組み合わせた研究) を使用します [例: 鎌状赤血球症の若者の身体活動と痛み。 調査員は募集に問題があるとは予想していませんが、3 か月目の募集目標を 30% 下回る場合、チームはメリディアンとハティスバーグのサテライト クリニックを追加する予定です。 もう 1 つの潜在的な懸念は、10 歳から 19 歳の幅広い年齢層であり、体重の違いは思春期のタナー ステージに起因する可能性があります。 これらの生物学的交絡に対処するために、年齢は募集中に同数で層別化され（10〜14歳と15〜19歳）、思春期のタナー段階が分析で制御されます。 最後に、青少年の参加者は、採血、体重/身長測定、または血圧測定を拒否する場合があります。 ただし、これらは標準的な医療処置であり、この小児患者集団は 10 歳までに非常に慣れています。 当クリニックでは、十分な血液サンプルを得るために必要な針刺しの回数を減らすために、定期的に超音波誘導採血を使用しています。 さらに、リドカイン麻酔クリームを使用し、採血中に注意をそらすためのあらゆる努力が、静脈穿刺採血に関して不安を表明する若者のために行われます。

統計分析検出力とサンプルサイズ: 統計分析は、MCCTR Biostatistical Core (Seth Lirette, PhD) を使用して実施されます。 G*Power 3.0.10 カイ 2 乗アプリオリ検出力分析では、100 人の若者 (体重グループごとに 50 人) のサンプル サイズが、SCD の若者の相対高血圧 (主要な結果) の有病率の違いを検出するために 90% を超える検出力を提供することが指定されました。過体重/肥満と、低体重/標準体重の SCD の若者。 検出力分析で予想される大きな効果サイズ (.8) は、10 ～ 19 歳の肥満のアフリカ系アメリカ人の若者の高血圧の有病率が 4.5% であるのに対し、アフリカ系アメリカ人の若年成人の相対高血圧の有病率は 40.2% であることに基づいています。 SCDで18〜20年。

消耗とデータの欠落: 研究者は、採血の臨床的困難 (例えば、看護師が十分な採血ができない) のために、使用できない検査データのごく一部 (約 5%) を予想しています。 上記の検出力分析に基づくと、N=100 人の若者の合計ターゲット サンプルは、このタイプのランダムに欠落している検査データを説明するのに十分な大きさのサンプル サイズを提供します。 調査終了前に調査看護師コーディネーターが調査票の完全性をチェックする。 ランダムに欠落しているアンケート データは、著者の推奨事項または平均代入戦略を使用して処理または代入されます。

分析計画 目的 1: 統計分析は SPSS 26.0 または Stata 15.0 で計算されます。 高血圧、高脂血症、高血糖の有病率は、2 つの研究グループについて計算されます。 一連のノンパラメトリック正確フィッシャー検定では、過体重または肥満の SCD 小児患者における高血圧、高脂血症、および高血糖の有病率を調べます。タナーの思春期段階を制御する BMI 1 ～ 84 パーセンタイル) のカウンターパートがあります。

分析計画 目的 2: 一連のロジスティック回帰により、過体重/肥満の食事、運動、および家族歴が、SCD の若年者の体重状態、高血圧、高脂血症、および高血糖のリスクに与える影響の差異 (オッズ比) を調べます。タナーの思春期に。