Obesidade na Doença Falciforme Pediátrica: Um Novo Fenômeno

SIGNIFICADO A doença falciforme (SCD) é o distúrbio genético mais comum no mundo e nos Estados Unidos (EUA), com cerca de 1 em cada 13 afro-americanos nascidos com traço falciforme e aproximadamente 100.000 indivíduos atualmente vivendo com SCD. Nesta doença, os glóbulos vermelhos (RBC) de formato irregular, denominados RBC falciforme, ficam presos na microcirculação, causando danos isquêmicos aos órgãos em todo o corpo. Devido à hemólise crônica (quebra das hemácias), os pacientes com anemia falciforme têm tradicionalmente uma alta taxa metabólica basal e aumento do consumo de energia (medido pelo gasto energético em repouso) resultante da rápida produção de novas hemácias. Portanto, os pacientes com DF tendiam a estar abaixo do peso e não apresentavam comorbidades relacionadas ao peso, como hipertensão, dislipidemia e hiperglicemia. Nos últimos anos, houve uma melhora significativa no manejo médico de pacientes com DF, o que resultou em melhora da morbidade e mortalidade e aumento da expectativa de vida. Com esses avanços no tratamento médico, pesquisas recentes começaram a descrever taxas aumentadas de sobrepeso e obesidade em pacientes pediátricos e adultos com anemia falciforme. Os dados piloto de nossa equipe de pesquisa no Mississippi mostram que 24% de nossos pacientes pediátricos com SCD estão acima do peso ou obesos, definidos como índices de massa corporal (IMC) ≥ 85º percentil. O sobrepeso e a obesidade são um novo fenômeno médico na DF.

As duas principais causas de morte em indivíduos com anemia falciforme são doenças cardiovasculares e acidente vascular cerebral. Em 1973, Lemuel Whitley Diggs estimou uma sobrevida média de 14,3 anos para indivíduos com SCD, com 20% das mortes ocorrendo nos primeiros 2 anos de vida. No entanto, como resultado do melhor tratamento médico, os pacientes com SCD estão vivendo mais. Em 1994, a expectativa de vida aumentou para 42-48 anos para o genótipo de SCD mais grave, HbSS, e 60-68 anos para o genótipo de SCD menos grave, HbSC. Como os pacientes com DF não vivem mais e o sobrepeso e a obesidade são um fenômeno novo na DF, há muito pouco conhecimento sobre seu impacto clínico nos fatores de risco precipitantes (ou seja, hipertensão, hiperlipidemia e hiperglicemia) para doença cardiovascular, acidente vascular cerebral e morbidade geral .

Os dois estudos publicados até o momento foram em adultos com anemia falciforme e documentam que o status de sobrepeso e obesidade está associado à síndrome metabólica, hipertensão e dislipidemia, resultando em maior risco de doença cardiovascular e acidente vascular cerebral. Historicamente, o diabetes tipo 2 (DM2) não foi documentado clinicamente em pacientes com anemia falciforme. No entanto, estudos recentes mostraram que a prevalência de DM2 em pacientes adultos com doença falciforme agora se aproxima daquela de seus colegas afro-americanos saudáveis. O mesmo estudo mostrou que o risco de acidente vascular cerebral e morbidade geral para pacientes com SCD e DM2 foi significativamente maior em comparação com pacientes com apenas uma doença. É extremamente importante avaliar e caracterizar esses potenciais fatores de risco aumentados para doença cardiovascular e acidente vascular cerebral em pacientes pediátricos com anemia falciforme.

Medição precisa dos resultados na anemia falciforme Para avaliar com precisão os fatores de risco relacionados ao peso para doença cardiovascular e acidente vascular cerebral (ou seja, hipertensão, hiperlipidemia e hiperglicemia) em pacientes pediátricos com anemia falciforme, são necessárias pesquisas que ajustem adequadamente os processos sanguíneos relacionados à doença. Especificamente, indivíduos com DF têm pressões sanguíneas sistêmicas mais baixas em comparação com indivíduos sem DF. Em adultos com DF, observam-se problemas clínicos com pressão arterial igual ou superior ao percentil 90. Ao utilizar o percentil 90, as taxas de hipertensão são semelhantes em adultos com anemia falciforme (40%) em relação aos adultos saudáveis. Portanto, recomenda-se que os valores da pressão arterial sejam avaliados em relação aos valores mais baixos esperados para pacientes com DF, e que um limite inferior de ≥ percentil 90 seja usado para definir 'hipertensão relativa' em indivíduos com DF. Infelizmente, não existem normas atuais publicadas de idade, sexo e altura para pressão arterial em jovens com SCD. Para caracterizar de forma robusta a associação entre status de peso e pressão arterial elevada, o estudo atual utilizará normas de pressão arterial de idade, sexo e altura publicadas para jovens saudáveis ​​sem SCD, mas definirá hipertensão relativa (resultado primário) ≥ 90º percentil.

O sobrepeso/obesidade está associado à intolerância à glicose e é um forte preditor de desenvolvimento de DM2, o que aumenta o risco de doença cardiovascular e acidente vascular cerebral. Especificamente, o desenvolvimento precoce do DM2 leva a complicações microvasculares e macrovasculares significativas no início da idade adulta. Os maiores riscos de intolerância à glicose em crianças são o status de peso (sobrepeso e obesidade) e histórico médico familiar de sobrepeso e obesidade. A triagem para hiperglicemia e resistência à insulina em jovens de alto risco é recomendada, pois as crianças geralmente são assintomáticas. Os comitês de especialistas e a American Diabetes Association endossaram o uso de glicose plasmática em jejum ou HbA1c para triagem de pessoas com sobrepeso ou obesas (IMC > percentil 85), a partir dos 10 anos de idade. No entanto, o uso de HbA1c para teste de tolerância à glicose na DF não é confiável devido à redução do tempo de vida das hemácias na DF. Portanto, níveis de glicose em jejum e frutosamina sérica são recomendados para pacientes com DF. A frutosamina é uma proteína glicada e prediz os níveis de glicose durante um período de aproximadamente 3-4 semanas e será usada como medida primária de hiperglicemia (resultado secundário) no presente estudo.

Semelhante à pressão arterial sistêmica mais baixa, os indivíduos com DF historicamente demonstraram ter níveis baixos de colesterol devido aos altos níveis de hemólise e consumo de lipídios para a síntese de novas membranas. A prevalência global estimada de dislipidemia em todas as crianças nos EUA é de 20,3% e aumenta para 42,9% em jovens com obesidade. Com os tratamentos atuais diminuindo a hemólise e a renovação geral das hemácias, não se sabe se a comunidade médica começará a observar um aumento na hiperlipidemia (desfecho secundário) em pacientes pediátricos com anemia falciforme.

Principais fatores de risco para sobrepeso/obesidade Embora as razões para o desenvolvimento de sobrepeso/obesidade na população pediátrica em geral sejam multifacetadas, o desequilíbrio energético (por exemplo, consumir mais calorias do que as gastas por meio de atividade física) tem mais suporte de pesquisa e áreas identificadas para intervenção. As crianças gastam cerca de 15 minutos por dia em atividades físicas moderadas a vigorosas, muito menos do que as recomendações nacionais de 60 minutos por dia. As crianças também gastam mais de 85% de seu tempo em atividades sedentárias, o que está associado ao aumento do peso. Além disso, muito poucas crianças comem uma dieta consistente com as diretrizes nacionais e, em vez disso, consomem grandes porções de alimentos ricos em calorias e pobres em nutrientes e bebidas açucaradas, todos associados ao ganho de peso e obesidade. Esses problemas são especialmente graves no Mississippi, que tem as taxas mais altas de sedentarismo e obesidade nos Estados Unidos. Além disso, os jovens afro-americanos apresentam as taxas mais altas de atividade sedentária. Finalmente, a história familiar de obesidade, hipertensão, hiperlipidemia, DM2 e história materna de diabetes durante a gravidez estão significativamente associadas ao aumento do risco de serem crianças com sobrepeso/obesidade.

Para começar a abordar essas lacunas de conhecimento, os investigadores avaliarão as pressões sanguíneas, hiperlipidemia e hiperglicemia em pacientes pediátricos com anemia falciforme com sobrepeso/obesidade em comparação com pacientes pediátricos com anemia falciforme com baixo peso/peso normal. Avaliaremos ainda mais a dieta, o exercício e o histórico médico familiar como principais fatores de risco para sobrepeso/obesidade, hipertensão, hiperlipidemia e hiperglicemia nessa população. Se um risco aumentado de hipertensão, hiperlipidemia e/ou hiperglicemia for encontrado relacionado ao sobrepeso/obesidade, será importante para futuros estudos prospectivos examinar o impacto clínico nas complicações tradicionais da MSC, incluindo doença cardiovascular, acidente vascular cerebral, crises vaso-oclusivas, síndrome torácica aguda e neuropatias. Esse conhecimento será extremamente importante, pois hipertensão, hiperlipidemia e hiperglicemia são fatores de risco que podem ser modificados com intervenção farmacológica e/ou mudanças comportamentais no estilo de vida, como aconselhamento dietético e exercícios. Esse novo conhecimento pode levar a recomendações de triagem atualizadas, pois atualmente não há diretrizes padronizadas para triagem de hipertensão, hiperlipidemia e hiperglicemia em pacientes pediátricos com anemia falciforme.

Fase de planejamento: A primeira fase do estudo incluirá 2 meses para treinamento de enfermeira pesquisadora, obtenção de materiais de estudo e finalização da aprovação do IRB (que será enviada dentro de duas semanas após o envio do subsídio). Nossa equipe prevê iniciar a inscrição dos participantes em outubro de 2020 e planeja concluir a inscrição até agosto de 2021. O recrutamento do estudo ocorrerá por 8 meses do período de estudo de 1 ano. Os últimos dois meses do projeto serão dedicados à análise de dados, preparação do manuscrito e solicitações de subsídios adicionais.

Participantes do estudo (N=200): A UMMC Pediatric Sickle Cell Clinic é a única clínica pediátrica especializada em SCD no Mississippi. É um dos maiores programas pediátricos de SCD dos países, atendendo aproximadamente 800 pacientes anualmente em todo o estado do Mississippi. A clínica SCD pediátrica é realizada duas vezes por semana no campus principal da UMMC em Jackson, MS. Há também uma clínica multidisciplinar duas vezes por mês e clínicas satélites em Hattiesburg, Meridian e Gulfport, MS. Os pacientes pediátricos e um cuidador principal/pai (pai) (>21 anos) serão recrutados no campus principal do UMMC. Aproximadamente 300 pacientes pediátricos com SCD com idades entre 10 e 19 anos foram atendidos na clínica em 2019. Dr. McNaull e Dr. Karlson têm uma taxa de recrutamento aproximada de 80% para estudos de pesquisa de visita única nesta população. Assim, os investigadores não antecipam qualquer dificuldade com o recrutamento para o atual estudo transversal.

Nossa equipe recrutará 60 jovens abaixo do peso/peso normal e 60 jovens acima do peso/obesos, juntamente com um pai para cada jovem.

Variável biológica: As seguintes variáveis ​​biológicas serão extraídas do prontuário eletrônico (EHR) dos participantes: idade, sexo, genótipo da SCD e estado puberal de acordo com os critérios do Estágio de Tanner. O estágio de Tanner será determinado pelo médico regular na visita clínica e extraído do EHR. A SCD ocorre igualmente em homens e mulheres. Assim, homens e mulheres serão recrutados em números iguais.

Métodos: Recrutamento: Todos os procedimentos do estudo serão concluídos na consulta regular de hematologia do jovem. Um coordenador de enfermagem de pesquisa da SCD ligará para as famílias potencialmente elegíveis (com base na idade, genótipo da SCD e histórico de visitas clínicas) um a três dias antes de sua visita clínica, pois os jovens precisam vir em jejum para exames laboratoriais relacionados ao estudo em sua consulta. Se as famílias estiverem interessadas no estudo, os procedimentos serão explicados por telefone. A enfermeira coordenadora da pesquisa estará presente na clínica no dia da consulta do jovem para explicar os procedimentos em detalhes, inscrever os jovens participantes e um dos pais e obter consentimento informado por escrito, permissão e consentimento. Procedimentos: Após o consentimento, os pais preencherão dois questionários eletrônicos no REDCap em iPads (5 a 15 minutos para preenchimento). Um questionário será a ferramenta de triagem de Nutrição Familiar e Atividade Física (FNPA) para avaliar a nutrição e o exercício dos jovens. O segundo questionário será uma avaliação do histórico familiar dos fatores de risco familiares mais comuns para sobrepeso/obesidade e suas comorbidades. A medição da pressão arterial será feita três vezes de acordo com o Novo Relatório da Força-Tarefa de 2004 sobre Hipertensão Arterial em Crianças e Adolescentes. Os participantes jovens concluirão a coleta de sangue do estudo durante coletas de sangue por punção venosa clínicas regulares (15 minutos).

Avaliações: O escore z do índice de massa corporal (escore z do IMC) será calculado na visita do estudo usando altura (cm) e peso (kg). Enfermeiras treinadas medirão a altura com precisão de 0,1 cm usando um estadiômetro padrão e o peso com precisão de 0,1 kg em uma balança eletrônica calibrada enquanto as crianças estiverem usando roupas leves e sem sapatos. O IMC será então calculado dividindo o peso em quilogramas pela altura em metros quadrados (kg/m2) e, em seguida, será convertido para o escore z do IMC com base nas normas de idade e sexo. O percentil de IMC será traçado usando as diretrizes atuais do Pediatric Center for Disease Control, com baixo peso definido como <5º percentil, peso normal 5-85º percentil, sobrepeso definido como IMC> 85º percentil e obeso definido como> 95º percentil.

Medições da pressão arterial: As pressões arteriais sistólica e diastólica serão coletadas de acordo com as recomendações do Novo Relatório da Força-Tarefa de 2004 sobre Hipertensão Arterial em Crianças e Adolescentes, usando o tamanho adequado do manguito com monitores de pressão arterial automatizados rotineiramente calibrados (SphygmoCor versão 8.0, AtCor Medical) . Os jovens ficarão sentados confortavelmente em repouso por 5 minutos com os pés apoiados no chão. As medidas serão feitas no braço não dominante apoiado na altura do coração e serão realizadas 3 vezes, com intervalo de um minuto. A primeira medida será utilizada para fins de adaptação e a média da segunda e terceira medidas serão registradas e utilizadas para análises ou incluir dados para cada ano de idade individualmente. A pré-hipertensão, denominada hipertensão relativa na DF, é definida como pressão arterial maior que o percentil 90, mas menor que o percentil 95. Essa nova recomendação clínica de usar o percentil 90 da pressão arterial para definir hipertensão na DF pediátrica será usada no presente estudo.

A pressão arterial de todos os participantes será classificada usando o Grupo de Trabalho sobre Crianças e Adolescentes do Programa Nacional de Educação para Hipertensão Arterial (NHBPEP). Para nosso estudo, (1) Normotenso será atribuído a pacientes com pressão arterial sistólica < percentil 90 e (2) hipertenso será relatado como qualquer paciente com pressão arterial > percentil 90 para idade, sexo e altura.

Coletas de Sangue de Laboratório: Sangue periférico (10 mL) será coletado em coletas de sangue programadas em tubos heparinizados de tampa verde e vermelha. O sangue será enviado para o laboratório da UMMC para análise e enviará a análise laboratorial para os Laboratórios da Mayo Clinic. Serão obtidas as seguintes análises laboratoriais: hemograma, contagem de reticulócitos, painel lipídico, glicemia de jejum e frutosamina. Hemograma, contagem de reticulócitos e glicose são exames laboratoriais realizados em consultas regulares como parte dos cuidados de manutenção da DF. Painel lipídico e frutosamina são testes adicionais.

Hiperlipidemia: O painel lipídico em jejum que inclui colesterol total, LDL, HDL e triglicerídeos será obtido de amostras de sangue de cada participante. Cada participante será classificado em 1 de 3 grupos de risco para colesterol total e painel de lipídios LDL. Os grupos de risco são definidos da seguinte forma: (1) Nível aceitável <170mg/dL e <110mg/dL para LDL (2) nível limítrofe 170-199mg/dL e 110-129 mg/dL e (3) Nível alto >200mg/dL e >130mg/dL para colesterol total e LDL, respectivamente. Os níveis de HDL e triglicerídeos serão estratificados por percentil com base na idade e sexo. Todos os níveis de referência estão de acordo com as diretrizes de triagem lipídica da AAP, que foram adaptadas do Lipid Research Clinic Pediatric Prevalence Study.

Hiperglicemia: Tanto a glicose em jejum quanto a frutosamina sérica serão coletadas para avaliar a hiperglicemia. Os participantes serão categorizados por glicose em jejum: (1) Glicose normal 80-100mg/dL (2) Glicose elevada 101-125mg/dL (3) Hiperglicemia >126mg/dL. A glicemia de jejum prejudicada incluiu qualquer indivíduo com glicose >100mg/dL. Os níveis séricos de frutosamina serão categorizados em (1) níveis normais 203-263 umol/L e (2) níveis elevados >263 umol/L.

Questionários: Os pais participantes preencherão os questionários abaixo. Pesquisa sobre alimentação e exercícios: os pais preencherão a ferramenta de triagem de 20 perguntas sobre nutrição familiar e atividade física (FNPA) para avaliar a nutrição e os exercícios dos jovens. O instrumento FNPA foi desenvolvido na Iowa State University em colaboração com a Academy of Nutrition and Dietetics após uma análise abrangente de evidências examinando a influência da atividade física, participação em esportes, visualização de televisão e videogames por sua influência na adiposidade infantil. A validação inicial foi realizada em uma amostra de 854 crianças e seus pais em Des Moines, Iowa. A análise correlacional e a regressão logística foram usadas para examinar as associações entre os fatores FNPA e a relação entre esses fatores e o status do peso da criança. Foram encontradas correlações significativas entre o IMC e sete dos dez construtos (café da manhã/refeições em família, nutrição modeladora, ingestão de bebidas com alto teor calórico, televisão no quarto, atividade física dos pais, atividade física da criança e horário de sono), bem como entre o IMC e o Pontuação FNPA.

Pesquisa de história familiar: os pais preencherão uma breve pesquisa de história familiar dos riscos familiares mais comuns de sobrepeso e obesidade, que incluem: história materna de IMC maior que o percentil 85, história materna de diabetes gestacional, história familiar de sobrepeso/obesidade, história familiar hipertensão, doenças cardiovasculares, colesterol alto e DM2.

Revisão do prontuário médico: Além das variáveis ​​biológicas acima, as seguintes variáveis ​​serão extraídas do EHR dos participantes da visita clínica atual: dados demográficos (raça, pagador de seguro), história de tórax agudo, asma, apneia obstrutiva do sono, necrose avascular e acidente vascular cerebral, medicamentos, escore de gravidade da doença calculado com base no número de visitas ao pronto-socorro e hospitalizações durante os últimos 3 anos. IMC e resultados laboratoriais da visita clínica (hemoglobina, contagem de reticulócitos, glicemia aleatória sem jejum) nos últimos 3 anos.

Problemas potenciais e estratégias alternativas: Recrutamento e retenção. Apesar do COVID-19, todos os SCD pediátricos estão operando presencialmente em plena capacidade. Para maximizar o recrutamento e a retenção, a enfermeira coordenadora do estudo personalizará os materiais e estratégias de recrutamento (por exemplo, brochura do estudo, recursos visuais e confirmação do transporte Medicaid para a consulta). Os investigadores usarão remuneração e metodologias (pesquisa emparelhada com consultas médicas) eficazes para recrutamento ≥80% em estudos transversais anteriores com essa população [por exemplo, Atividade Física e Dor em Jovens com Doença Falciforme. Embora os investigadores não prevejam problemas com o recrutamento, a equipe planejará adicionar as clínicas satélite Meridian e Hattiesburg se 30% abaixo das metas de recrutamento no Mês 3. Faixa etária. Outra preocupação potencial é a ampla faixa etária de 10 a 19 anos, com diferenças de peso possivelmente devido ao estágio puberal de Tanner. Para lidar com essas confusões biológicas, a idade será estratificada em números iguais durante o recrutamento (10-14 anos e 15-19 anos) e o estágio puberal de Tanner será controlado nas análises. Finalmente, os participantes jovens podem recusar coleta de sangue, medição de peso/altura ou medição da pressão arterial. No entanto, esses são procedimentos médicos padrão com os quais essa população de pacientes pediátricos está muito familiarizada aos 10 anos de idade. Nossa clínica usa rotineiramente coletas de sangue guiadas por ultrassom para reduzir o número de picadas de agulha necessárias para obter uma amostra de sangue adequada. Além disso, todos os esforços para usar creme anestésico de lidocaína e distração durante as coletas de sangue serão feitos para jovens que expressam ansiedade em relação à coleta de sangue por punção venosa.

Análises Estatísticas Poder e Tamanho da Amostra: As análises estatísticas serão conduzidas com o MCCTR Biostatistical Core (Seth Lirette, PhD). G*Power 3.0.10 análises de poder qui-quadrado a priori especificaram que um tamanho de amostra de 100 jovens (50 por grupo de status de peso) fornecerá mais de 90% de poder para detectar diferenças na taxa de prevalência de hipertensão relativa (resultado primário) em jovens com SCD que estão acima do peso/obesos versus jovens com SCD que estão abaixo do peso/peso normal. Um tamanho de efeito grande antecipado (0,8) para análises de poder é baseado na taxa de prevalência de 4,5% para hipertensão em jovens afro-americanos de 10 a 19 anos que eram obesos em comparação com uma taxa de prevalência de 40,2% para hipertensão relativa em adultos jovens afro-americanos 18-20 anos com DF.

Atrito e dados ausentes: Os investigadores antecipam uma pequena porção (aproximadamente 5%) de dados laboratoriais inutilizáveis ​​devido a dificuldades clínicas com a coleta de sangue (por exemplo, enfermeira não consegue coletar sangue suficiente). Com base nas análises de poder acima, a amostra alvo total de N = 100 jovens fornecerá um tamanho de amostra grande o suficiente para dar conta desse tipo de dados laboratoriais ausentes aleatórios. Os questionários serão verificados pela enfermeira coordenadora do estudo quanto à integridade antes da conclusão do estudo. Os dados aleatórios do questionário ausentes serão tratados ou imputados usando recomendações do autor ou estratégias de imputação média.

Plano analítico Objetivo 1: As análises estatísticas serão calculadas em SPSS 26.0 ou Stata 15.0. As prevalências de hipertensão, hiperlipidemia e hiperglicemia serão calculadas para os dois grupos de estudo. Uma série de testes exatos não paramétricos de Fisher examinará a taxa de prevalência de hipertensão, hiperlipidemia e hiperglicemia em pacientes pediátricos com anemia falciforme com sobrepeso ou obesidade (ou seja, têm IMC ≥ 85º percentil) em comparação com baixo peso e peso normal (ou seja, têm IMC de 1º a 84º percentil), controlando para o estágio puberal de Tanner.

Plano analítico Objetivo 2: Uma série de regressões logísticas examinará o impacto diferencial (odds ratio) de dieta, exercício e histórico familiar de sobrepeso/obesidade sobre o risco de status de peso, hipertensão, hiperlipidemia e hiperglicemia em jovens com SCD, controlando para o estágio puberal de Tanner.