Obesità nell'anemia falciforme pediatrica: un nuovo fenomeno

SIGNIFICATO L'anemia falciforme (SCD) è la malattia genetica più comune nel mondo e negli Stati Uniti (USA), con circa 1 afroamericano su 13 nato con il tratto falciforme e circa 100.000 individui che attualmente vivono con SCD. In questa malattia, i globuli rossi di forma irregolare (RBC) chiamati RBC falciformi, rimangono intrappolati nella microcircolazione causando danni ischemici agli organi in tutto il corpo. A causa dell'emolisi cronica (rottura dei globuli rossi), i pazienti con SCD hanno tradizionalmente un alto tasso metabolico basale e un aumento del consumo energetico (misurato dal dispendio energetico a riposo) derivante dalla rapida produzione di nuovi globuli rossi. Pertanto, i pazienti con SCD tendevano ad essere sottopeso e non presentavano comorbilità legate al peso come ipertensione, dislipidemia e iperglicemia. Negli ultimi anni, c'è stato un miglioramento significativo nella gestione medica dei pazienti con SCD, che ha comportato un miglioramento della morbilità e della mortalità e un aumento della durata della vita. Con questi progressi nella gestione medica, una recente ricerca ha iniziato a descrivere un aumento dei tassi di sovrappeso e obesità nei pazienti pediatrici e adulti con SCD. I dati pilota del nostro team di ricerca in Mississippi mostrano che il 24% dei nostri pazienti pediatrici con SCD è in sovrappeso o obeso, definito come indice di massa corporea (BMI) ≥ 85° percentile. Il sovrappeso e l'obesità sono un nuovo fenomeno medico nella SCD.

Le due principali cause di morte nei soggetti con SCD sono le malattie cardiovascolari e l'ictus. Nel 1973, Lemuel Whitley Diggs ha stimato una sopravvivenza mediana di 14,3 anni per gli individui con SCD, con il 20% dei decessi che si verificano nei primi 2 anni di vita. Tuttavia, come risultato di una migliore gestione medica, i pazienti con SCD vivono più a lungo. Nel 1994, l'aspettativa di vita era aumentata a 42-48 anni per il genotipo HbSS della SCD più grave ea 60-68 anni per il genotipo HbSC della SCD meno grave. Poiché i pazienti con SCD non vivono più a lungo e il sovrappeso e l'obesità sono un fenomeno nuovo nella SCD, vi è una conoscenza molto scarsa del suo impatto clinico sui fattori di rischio precipitanti (cioè ipertensione, iperlipidemia e iperglicemia) per malattie cardiovascolari, ictus e morbilità generale .

I due studi pubblicati fino ad oggi sono stati condotti su adulti con SCD e documentano che lo stato di sovrappeso e obeso è associato a sindrome metabolica, ipertensione e dislipidemia con conseguente rischio più elevato di malattie cardiovascolari e ictus. Il diabete di tipo 2 (T2D) storicamente non è stato clinicamente documentato nei pazienti con SCD. Tuttavia, studi recenti hanno dimostrato che la prevalenza del T2D nei pazienti adulti con SCD ora si avvicina a quella delle loro controparti afroamericane sane. Lo stesso studio ha mostrato che il rischio di ictus e morbilità complessiva per i pazienti con SCD e T2D era significativamente più alto rispetto ai pazienti con una sola malattia. È di fondamentale importanza valutare e caratterizzare questi potenziali maggiori fattori di rischio per le malattie cardiovascolari e l'ictus nei pazienti pediatrici con SCD.

Misurazione accurata dei risultati nella SCD Al fine di valutare accuratamente i fattori di rischio correlati al peso per le malattie cardiovascolari e l'ictus (cioè ipertensione, iperlipidemia e iperglicemia) nei pazienti pediatrici con SCD, è necessaria una ricerca che si adatti adeguatamente ai processi ematici correlati alla malattia. Nello specifico, gli individui con SCD hanno pressioni arteriose sistemiche più basse rispetto agli individui senza SCD. Negli adulti con SCD, si osservano problemi clinici con valori pressori pari o superiori al 90° percentile. Quando si utilizza il 90° percentile, i tassi di ipertensione sono simili negli adulti con SCD (40%) rispetto alle loro controparti sane. Si raccomanda pertanto di valutare i valori della pressione arteriosa rispetto ai valori più bassi previsti per i pazienti con SCD e di utilizzare una soglia inferiore ≥ 90° percentile per definire l'"ipertensione relativa" nei soggetti con SCD. Sfortunatamente, non ci sono norme attualmente pubblicate sulla corrispondenza di età, sesso e altezza per la pressione sanguigna nei giovani con SCD. Per caratterizzare in modo robusto l'associazione tra stato di peso e pressione sanguigna elevata, il presente studio utilizzerà le norme pubblicate per età, sesso e altezza della pressione sanguigna per i giovani sani senza SCD, ma definirà l'ipertensione relativa (esito primario) ≥ 90° percentile.

Il sovrappeso/obesità è associato a ridotta intolleranza al glucosio ed è un forte predittore dello sviluppo del T2DM, che aumenta il rischio di malattie cardiovascolari e ictus. In particolare, lo sviluppo precoce del T2DM porta a significative complicanze microvascolari e macrovascolari nella prima età adulta. I maggiori rischi per la ridotta tolleranza al glucosio nei bambini sono lo stato di peso (sovrappeso e obesità) e la storia medica familiare di sovrappeso e obesità. Si raccomanda lo screening per l'iperglicemia e l'insulino-resistenza nei giovani ad alto rischio, poiché i bambini sono spesso asintomatici. I comitati di esperti e l'American Diabetes Association hanno approvato l'uso della glicemia a digiuno o HbA1c per lo screening di coloro che sono in sovrappeso o obesi (BMI > 85° percentile), a partire dai 10 anni. Tuttavia, l'uso di HbA1c per il test di tolleranza al glucosio nella SCD non è affidabile a causa della durata ridotta dei globuli rossi nella SCD. Pertanto, i livelli di glucosio a digiuno e la fruttosamina sierica sono raccomandati per i pazienti con SCD. La fruttosamina è una proteina glicata e prevede i livelli di glucosio per un periodo di circa 3-4 settimane e sarà utilizzata come misura primaria dell'iperglicemia (esito secondario) nel presente studio.

Analogamente alla pressione arteriosa sistemica più bassa, gli individui con SCD hanno storicamente dimostrato di avere bassi livelli di colesterolo a causa di alti livelli di emolisi e consumo dei lipidi per la nuova sintesi di membrana. La prevalenza complessiva stimata della dislipidemia in tutti i bambini negli Stati Uniti è del 20,3% e aumenta al 42,9% nei giovani con obesità. Con gli attuali trattamenti che riducono l'emolisi e il turnover complessivo dei globuli rossi, non è noto se la comunità medica inizierà a vedere un aumento dell'iperlipidemia (esito secondario) nei pazienti pediatrici con SCD.

Fattori di rischio chiave per sovrappeso/obesità Sebbene le ragioni per lo sviluppo di sovrappeso/obesità nella popolazione pediatrica generale siano molteplici, lo squilibrio energetico (ad esempio, il consumo di più calorie di quelle esercitate attraverso l'attività fisica) ha la maggior parte del supporto della ricerca e ha individuato aree di intervento. I bambini trascorrono circa 15 minuti al giorno impegnati in un'attività fisica da moderata a vigorosa, molto meno delle raccomandazioni nazionali di 60 minuti al giorno. Inoltre, i bambini trascorrono oltre l'85% del loro tempo in attività sedentarie, il che è associato a un aumento del peso corporeo. Inoltre, pochissimi bambini seguono una dieta coerente con le linee guida nazionali e consumano invece grandi porzioni di cibi ipercalorici, poveri di nutrienti e bevande zuccherate, tutti associati all'aumento di peso e all'obesità. Questi problemi sono particolarmente gravi nel Mississippi, che ha i più alti tassi di inattività fisica e obesità negli Stati Uniti. Inoltre, i giovani afroamericani mostrano i più alti tassi di attività sedentaria. Infine, la storia familiare di obesità, ipertensione, iperlipidemia, diabete di tipo 2 e la storia materna di diabete durante la gravidanza sono significativamente associate a un aumento del rischio di essere bambini sovrappeso/obesi.

Per iniziare ad affrontare queste lacune nella conoscenza, i ricercatori valuteranno la pressione sanguigna, l'iperlipidemia e l'iperglicemia nei pazienti pediatrici con SCD sovrappeso/obesi rispetto ai pazienti pediatrici con SCD sottopeso/peso normale. Valuteremo ulteriormente la dieta, l'esercizio fisico e l'anamnesi familiare come fattori di rischio chiave per sovrappeso/obesità, ipertensione, iperlipidemia e iperglicemia in questa popolazione. Se si riscontra un aumento del rischio di ipertensione, iperlipidemia e/o iperglicemia correlato al sovrappeso/obesità, sarà importante per futuri studi prospettici esaminare l'impatto clinico sulle complicanze tradizionali della SCD, tra cui malattie cardiovascolari, ictus, crisi vaso-occlusive, sindrome toracica acuta e neuropatie. Questa conoscenza sarà di fondamentale importanza in quanto l'ipertensione, l'iperlipidemia e l'iperglicemia sono tutti fattori di rischio che possono essere modificati con interventi farmacologici e/o cambiamenti comportamentali dello stile di vita come la consulenza dietetica e l'esercizio fisico. Questa nuova conoscenza può portare ulteriormente a raccomandazioni di screening aggiornate, poiché attualmente non esistono linee guida standardizzate per lo screening di ipertensione, iperlipidemia e iperglicemia nei pazienti pediatrici con SCD.

Fase di pianificazione: la prima fase dello studio includerà 2 mesi per la formazione dell'infermiere ricercatore, l'ottenimento delle forniture per lo studio e la finalizzazione dell'approvazione dell'IRB (che sarà presentata entro due settimane dalla presentazione della sovvenzione). Il nostro team prevede di iniziare l'iscrizione dei partecipanti nell'ottobre 2020 e prevede di completare l'iscrizione entro agosto 2021. Il reclutamento per lo studio avverrà per 8 mesi del periodo di studio di 1 anno. Gli ultimi due mesi del progetto saranno dedicati all'analisi dei dati, alla preparazione del manoscritto e alle ulteriori domande di sovvenzione.

Partecipanti allo studio (N = 200): La clinica falciforme pediatrica UMMC è l'unica clinica pediatrica specializzata in SCD nel Mississippi. È uno dei più grandi programmi SCD pediatrici nelle nazioni, che serve circa 800 pazienti all'anno in tutto lo stato del Mississippi. La clinica pediatrica SCD si tiene due volte alla settimana nel campus principale dell'UMMC a Jackson, MS. C'è anche una clinica multidisciplinare due volte al mese e cliniche satellite a Hattiesburg, Meridian e Gulfport, MS. I pazienti pediatrici e un caregiver / genitore primario (genitore) (> 21 anni) saranno reclutati dal campus principale dell'UMMC. Nel 2019 sono stati visitati in clinica circa 300 pazienti pediatrici con SCD di età compresa tra 10 e 19 anni. Il dottor McNaull e il dottor Karlson hanno un tasso di reclutamento di circa l'80% per studi di ricerca a visita singola in questa popolazione. Pertanto, i ricercatori non prevedono alcuna difficoltà con il reclutamento per l'attuale studio trasversale.

Il nostro team recluterà 60 giovani sottopeso/normali e 60 giovani in sovrappeso/obesi, insieme a un genitore per ogni giovane.

Variabile biologica: le seguenti variabili biologiche saranno estratte dalla cartella clinica elettronica (EHR) dei partecipanti: età, sesso, genotipo SCD e stato puberale secondo i criteri del Tanner Stage. La fase di Tanner sarà determinata dal regolare medico durante la visita clinica ed estratta dall'EHR. SCD si verifica ugualmente nei maschi e nelle femmine. Pertanto, maschi e femmine saranno reclutati in numero uguale.

Metodi: Reclutamento: tutte le procedure di studio saranno completate all'appuntamento di ematologia regolarmente programmato per i giovani. Un coordinatore infermieristico di ricerca SCD chiamerà le famiglie potenzialmente idonee (in base all'età, al genotipo SCD e alla cronologia delle visite cliniche) da uno a tre giorni prima della loro visita clinica poiché i giovani devono venire a digiuno per i sorteggi di laboratorio relativi allo studio al loro appuntamento. Se le famiglie sono interessate allo studio, le modalità verranno spiegate telefonicamente. Il coordinatore dell'infermiere di ricerca sarà presente in clinica il giorno dell'appuntamento del giovane per spiegare le procedure in dettaglio, iscrivere i giovani partecipanti e un genitore e ottenere il consenso informato scritto, il permesso e l'assenso. Procedure: dopo aver fornito il consenso, il genitore compilerà due questionari elettronici in REDCap su iPad (5-15 minuti per il completamento). Un questionario sarà lo strumento di screening per l'alimentazione e l'attività fisica della famiglia (FNPA) per valutare l'alimentazione e l'esercizio fisico dei giovani. Il secondo questionario sarà una valutazione della storia familiare dei fattori di rischio familiari più comuni per il sovrappeso/obesità e le sue comorbilità. La misurazione della pressione arteriosa verrà effettuata tre volte in conformità con il Rapporto della nuova task force del 2004 sull'ipertensione nei bambini e negli adolescenti. I giovani partecipanti completeranno quindi lo studio della raccolta del sangue durante prelievi di sangue da venipuntura clinica regolarmente programmati (15 minuti).

Valutazioni: Il punteggio z dell'indice di massa corporea (BMI z-score) sarà calcolato alla visita dello studio utilizzando altezza (cm) e peso (kg). Gli infermieri addestrati misureranno l'altezza con l'approssimazione di 0,1 cm utilizzando uno stadiometro standard e il peso con l'approssimazione di 0,1 kg su una bilancia elettronica calibrata mentre i bambini indossano abiti leggeri e senza scarpe. Il BMI verrà quindi calcolato dividendo il peso in chilogrammi per l'altezza in metri quadrati (kg/m2) e quindi convertito in BMI z-score in base alle norme di età e sesso. Il percentile dell'IMC sarà tracciato utilizzando le attuali linee guida del Centro pediatrico per il controllo delle malattie, con sottopeso definito come <5° percentile, peso normale 5-85° percentile, sovrappeso definito con BMI> 85° percentile e obeso definito come> 95° percentile.

Misurazioni della pressione arteriosa: le pressioni arteriose sistolica e diastolica saranno raccolte secondo le raccomandazioni del rapporto della nuova task force 2004 sull'ipertensione nei bambini e negli adolescenti utilizzando la misura adeguata del bracciale con monitor della pressione arteriosa automatici calibrati di routine (SphygmoCor versione 8.0, AtCor Medical) . I giovani saranno seduti comodamente a riposo per 5 minuti con i piedi appoggiati sul pavimento. Le misurazioni saranno effettuate sul braccio non dominante appoggiato a livello del cuore e saranno prese 3 volte, a distanza di un minuto. La prima misura verrà utilizzata per scopi di adattamento e la media della seconda e della terza misura verrà registrata e utilizzata per le analisi o includere i dati per ogni anno di età individualmente. La pre-ipertensione, definita ipertensione relativa nella SCD, è definita come pressione arteriosa superiore al 90° percentile ma inferiore al 95° percentile. Questa nuova raccomandazione clinica di utilizzare la pressione arteriosa al 90° percentile per definire l'ipertensione nella SCD pediatrica sarà utilizzata nello studio attuale.

Le pressioni sanguigne per tutti i partecipanti saranno classificate utilizzando il gruppo di lavoro sui bambini e gli adolescenti del National High Blood Pressure Education Program (NHBPEP). Per il nostro studio, (1) i normotesi saranno assegnati a pazienti con pressione arteriosa sistolica <90° percentile e (2) ipertesi saranno riportati come qualsiasi paziente con pressione arteriosa > 90° percentile per età, sesso e altezza.

Prelievi di sangue di laboratorio: Il sangue periferico (10 mL) verrà raccolto durante i prelievi di sangue programmati in provette eparinizzate con tappo verde e rosso. Il sangue verrà inviato al laboratorio dell'UMMC per l'analisi e inviato analisi di laboratorio ai laboratori della Mayo Clinic. Verranno ottenute le seguenti analisi di laboratorio: emocromo, conta dei reticolociti, pannello lipidico, glicemia a digiuno e fruttosamina. L'emocromo, la conta dei reticolociti e la glicemia sono esami di laboratorio che vengono eseguiti a regolari appuntamenti programmati come parte della cura di mantenimento della SCD. Il pannello lipidico e la fruttosamina sono test aggiuntivi.

Iperlipidemia: il pannello lipidico a digiuno che include colesterolo totale, LDL, HDL e trigliceridi sarà ottenuto dai campioni di sangue di ciascun partecipante. Ogni partecipante sarà classificato in 1 dei 3 gruppi di rischio per il colesterolo totale e il pannello lipidico LDL. I gruppi di rischio sono definiti come segue: (1) Livello accettabile <170 mg/dL e <110 mg/dL per LDL (2) Livello limite 170-199 mg/dL e 110-129 mg/dL e (3) Livello elevato >200 mg/dL e >130mg/dL rispettivamente per colesterolo totale e LDL. I livelli di HDL e trigliceridi saranno stratificati per percentile in base all'età e al sesso. Tutti i livelli di riferimento sono in accordo con le linee guida per lo screening dei lipidi dell'AAP che sono state adattate dal Lipid Research Clinic Pediatric Prevalence Study.

Iperglicemia: Saranno prelevati sia il glucosio a digiuno che la fruttosamina sierica per valutare l'iperglicemia. I partecipanti saranno classificati in base alla glicemia a digiuno: (1) Glicemia normale 80-100 mg/dL (2) Glicemia elevata 101-125 mg/dL (3) Iperglicemia >126 mg/dL. La glicemia a digiuno compromessa includeva qualsiasi soggetto con glucosio > 100 mg/dL. I livelli sierici di fruttosamina saranno classificati in (1) Livelli normali 203-263umol/L e (2) Elevati >263 umol/L.

Questionari: i genitori partecipanti completeranno i seguenti questionari. Sondaggio sull'alimentazione e l'esercizio fisico: i genitori completeranno lo strumento di screening di 20 domande sull'alimentazione e l'attività fisica della famiglia (FNPA) per valutare l'alimentazione e l'esercizio fisico dei giovani. Lo strumento FNPA è stato sviluppato presso la Iowa State University in collaborazione con l'Academy of Nutrition and Dietetics a seguito di un'analisi completa delle prove che esamina l'influenza dell'attività fisica, della partecipazione sportiva, della visione televisiva e dei videogiochi per la loro influenza sull'adiposità infantile. La convalida iniziale è stata eseguita su un campione di 854 bambini e i loro genitori a Des Moines Iowa. L'analisi correlazionale e la regressione logistica sono state utilizzate per esaminare le associazioni tra i fattori FNPA e la relazione tra questi fattori e lo stato di peso del bambino. Sono state trovate correlazioni significative tra il BMI e sette dei dieci costrutti (colazione/pasti in famiglia, modellazione nutrizionale, assunzione di bevande ad alto contenuto calorico, televisione in camera da letto, attività fisica dei genitori, attività fisica del bambino e programma del sonno) così come tra il BMI e il totale Punteggio FNPA.

Indagine sulla storia familiare: i genitori completeranno una breve indagine sulla storia familiare dei rischi familiari più comuni per sovrappeso e obesità che includono: storia materna di BMI superiore all'85° percentile, storia materna di diabete gestazionale, storia familiare di sovrappeso/obesità, storia familiare di ipertensione, malattie cardiovascolari, colesterolo alto e T2DM.

Revisione della cartella clinica: oltre alle variabili biologiche di cui sopra, le seguenti variabili verranno estratte dall'EHR dei partecipanti dalla visita clinica corrente: dati demografici (razza, contribuente assicurativo), storia di torace acuto, asma, apnea ostruttiva del sonno, necrosi avascolare e ictus, farmaci, punteggio di gravità della malattia calcolato in base al numero di visite in PS e ricoveri negli ultimi 3 anni. BMI e risultati di laboratorio della visita clinica (emoglobina, conta dei reticolociti, glicemia casuale non a digiuno) negli ultimi 3 anni.

Potenziali problemi e strategie alternative: Reclutamento e fidelizzazione. Nonostante il COVID-19, tutti gli SCD pediatrici operano di persona a pieno regime. Per massimizzare il reclutamento e la fidelizzazione, il coordinatore dell'infermiere dello studio personalizzerà i materiali e le strategie di reclutamento (ad esempio, brochure dello studio, ausili visivi e conferma del trasporto Medicaid all'appuntamento). Gli investigatori utilizzeranno compensi e metodologie (ricerca abbinata a appuntamenti medici) efficaci per il reclutamento ≥80% in precedenti studi trasversali con questa popolazione [ad es. Attività fisica e dolore nei giovani con anemia falciforme. Sebbene gli investigatori non prevedano problemi con il reclutamento, il team pianificherà di aggiungere le cliniche satellite Meridian e Hattiesburg se il 30% al di sotto degli obiettivi di reclutamento nel mese 3. Fascia di età. Un'altra potenziale preoccupazione è l'ampia fascia di età tra i 10 ei 19 anni, con differenze di peso potenzialmente dovute allo stadio puberale di Tanner. Per affrontare questi confondimenti biologici, l'età sarà stratificata in numeri uguali durante il reclutamento (10-14 anni e 15-19 anni) e lo stadio puberale di Tanner sarà controllato nelle analisi. Infine, i giovani partecipanti possono rifiutare il prelievo di sangue, la misurazione del peso/altezza o la misurazione della pressione sanguigna. Tuttavia, si tratta di procedure mediche standard che questa popolazione di pazienti pediatrici conosce molto bene a partire dai 10 anni di età. La nostra clinica utilizza abitualmente prelievi di sangue guidati da ultrasuoni per ridurre il numero di punture di aghi necessarie per ottenere un campione di sangue adeguato. Inoltre, ogni sforzo per utilizzare la crema paralizzante alla lidocaina e la distrazione durante i prelievi di sangue sarà fatto per i giovani che esprimono ansia per il prelievo di sangue da venipuntura.

Potenza delle analisi statistiche e dimensione del campione: le analisi statistiche saranno condotte con il MCCTR Biostatistical Core (Seth Lirette, PhD). G*Potenza 3.0.10 Le analisi di potenza a priori chi-quadrato hanno specificato che un campione di 100 giovani (50 per gruppo peso-stato) fornirà una potenza superiore al 90% per rilevare le differenze nel tasso di prevalenza dell'ipertensione relativa (risultato primario) nei giovani con SCD che sono in sovrappeso/obesi rispetto ai giovani con SCD che sono sottopeso/peso normale. Un'ampia dimensione dell'effetto prevista (0,8) per le analisi di potenza si basa sul tasso di prevalenza del 4,5% per l'ipertensione nei giovani afroamericani di età compresa tra 10 e 19 anni obesi rispetto a un tasso di prevalenza del 40,2% per l'ipertensione relativa nei giovani adulti afroamericani 18-20 anni con SCD.

Attrito e dati mancanti: gli investigatori prevedono una piccola porzione (circa il 5%) di dati di laboratorio inutilizzabili a causa di difficoltà cliniche con il prelievo di sangue (ad esempio, infermiere non in grado di prelevare abbastanza sangue). Sulla base delle suddette analisi di potenza, il campione target totale di N=100 giovani fornirà un campione sufficientemente ampio da tenere conto di questo tipo di dati di laboratorio mancanti casuali. I questionari saranno controllati dal coordinatore dello studio per la completezza prima del completamento dello studio. I dati del questionario mancanti casuali saranno gestiti o imputati utilizzando le raccomandazioni dell'autore o le strategie di imputazione media.

Piano analitico Obiettivo 1: Le analisi statistiche saranno calcolate in SPSS 26.0 o Stata 15.0. I tassi di prevalenza di ipertensione, iperlipidemia e iperglicemia saranno calcolati per i due gruppi di studio. Una serie di test Fisher esatti non parametrici esaminerà il tasso di prevalenza di ipertensione, iperlipidemia e iperglicemia nei pazienti pediatrici con SCD che sono in sovrappeso o obesi (cioè, hanno un BMI ≥ 85° percentile) rispetto al loro sottopeso e peso normale (cioè, hanno una controparte BMI dal 1° all'84° percentile), controllando per lo stadio puberale di Tanner.

Piano analitico Obiettivo 2: una serie di regressioni logistiche esaminerà l'impatto differenziale (odds ratio) di dieta, esercizio fisico e storia familiare di sovrappeso/obesità sul rischio di stato ponderale, ipertensione, iperlipidemia e iperglicemia nei giovani con SCD, controllando per la fase puberale di Tanner.