소아 낫적혈구병의 비만: 새로운 현상

의의 겸상적혈구병(SCD)은 세계와 미국(미국)에서 가장 흔한 유전 질환으로 아프리카계 미국인 13명 중 약 1명이 겸상적혈구 형질을 가지고 태어나고 현재 약 100,000명이 SCD를 앓고 있습니다. 이 질병에서는 겸상 적혈구라고 하는 불규칙한 모양의 적혈구(RBC)가 미세 순환에 갇혀 전신에 허혈성 장기 손상을 일으킵니다. 만성 용혈(적혈구 파괴)으로 인해 SCD 환자는 전통적으로 높은 기초 대사율과 새로운 적혈구의 빠른 생산으로 인한 에너지 소비(휴식 에너지 ​​소비로 측정)가 증가했습니다. 따라서 SCD 환자는 저체중 경향이 있었고 고혈압, 이상지질혈증 및 고혈당증과 같은 체중 관련 합병증을 경험하지 않았습니다. 최근 몇 년 동안 SCD 환자의 의료 관리가 크게 개선되어 이환율과 사망률이 개선되고 수명이 연장되었습니다. 이러한 의료 관리의 발전으로 최근 연구에서는 SCD가 있는 소아 및 성인 환자 모두에서 과체중 및 비만 비율 증가를 설명하기 시작했습니다. 미시시피에 있는 우리 연구팀의 파일럿 데이터에 따르면 SCD 소아 환자의 24%가 체질량 지수(BMI) ≥ 85번째 백분위수로 정의되는 과체중 또는 비만입니다. 과체중과 비만은 SCD의 새로운 의학적 현상입니다.

SCD 환자의 두 가지 주요 사망 원인은 심혈관 질환과 뇌졸중입니다. 1973년에 Lemuel Whitley Diggs는 SCD 환자의 생존 중앙값을 14.3년으로 추정했으며 사망의 20%는 생후 첫 2년 안에 발생했습니다. 그러나 개선된 의료 관리의 결과 SCD 환자는 더 오래 살고 있습니다. 1994년에 기대 수명은 가장 심각한 SCD 유전자형 HbSS의 경우 42-48세로, 덜 심각한 SCD 유전자형 HbSC의 경우 60-68세로 증가했습니다. SCD 환자는 더 이상 살 수 없으며 과체중 및 비만은 SCD의 새로운 현상이므로 심혈관 질환, 뇌졸중 및 전반적인 이환율에 대한 촉진제 위험 요인(예: 고혈압, 고지혈증 및 고혈당증)에 대한 임상적 영향에 대한 지식이 거의 없습니다. .

지금까지 발표된 2건의 연구는 SCD가 있는 성인에 대한 것으로 과체중 및 비만 상태가 대사 증후군, 고혈압 및 이상지질혈증과 관련되어 심혈관 질환 및 뇌졸중 위험이 더 높다는 것을 문서화했습니다. 제2형 당뇨병(T2D)은 역사적으로 SCD 환자에서 임상적으로 기록되지 않았습니다. 그러나 최근 연구에 따르면 SCD 성인 환자의 T2D 유병률은 이제 건강한 아프리카계 미국인의 유병률에 근접합니다. 동일한 연구에서 SCD와 T2D를 모두 가진 환자의 뇌졸중 및 전반적인 이환율의 위험이 한 가지 질병을 가진 환자에 비해 유의하게 더 높은 것으로 나타났습니다. SCD 소아 환자에서 심혈관 질환 및 뇌졸중에 대한 이러한 잠재적 위험 증가 요인을 평가하고 특성화하는 것이 매우 중요합니다.

SCD 결과의 정확한 측정 소아 SCD 환자에서 심혈관 질환 및 뇌졸중(즉, 고혈압, 고지혈증, 고혈당증)의 체중 관련 위험 요인을 정확하게 평가하기 위해서는 질병 관련 혈액 과정을 적절하게 조정하는 연구가 필요합니다. 특히, SCD가 있는 개인은 SCD가 없는 개인에 비해 전신 혈압이 낮습니다. SCD가 있는 성인의 경우 혈압이 90백분위수 이상인 임상적 문제가 관찰됩니다. 90번째 백분위수를 활용하면 SCD가 있는 성인(40%)의 고혈압 비율이 건강한 성인과 비슷합니다. 따라서 혈압 값은 SCD 환자에게 기대되는 낮은 값과 비교하여 평가하고 SCD 환자의 '상대 고혈압'을 정의하는 데 ≥ 90번째 백분위수라는 낮은 임계값을 사용하는 것이 좋습니다. 불행하게도 SCD가 있는 청소년의 혈압에 대한 현재 게시된 연령, 성별 및 키 일치 표준이 없습니다. 체중 상태와 고혈압 사이의 연관성을 확실하게 특성화하기 위해 현재 연구는 SCD가 없는 건강한 청소년에 대해 발표된 연령, 성별 및 신장 혈압 기준을 활용하지만 상대 고혈압(일차 결과) ≥ 90번째 백분위수를 정의합니다.

과체중/비만은 내당능 장애와 관련이 있으며 심혈관 질환 및 뇌졸중의 위험을 증가시키는 T2DM 발병의 강력한 예측인자입니다. 특히, T2DM의 초기 발달은 성인 초기에 상당한 미세혈관 및 대혈관 합병증을 유발합니다. 어린이의 내당능 장애에 대한 가장 큰 위험은 체중 상태(과체중 및 비만)와 과체중 및 비만의 가족 병력입니다. 소아는 종종 무증상이므로 고위험 청소년의 고혈당증 및 인슐린 저항성에 대한 선별 검사가 권장됩니다. 전문가 위원회와 미국당뇨병협회(American Diabetes Association)는 10세부터 시작하여 과체중 또는 비만(BMI > 85백분위수)을 선별하기 위해 공복 혈장 포도당 또는 HbA1c의 사용을 승인했습니다. 그러나 SCD에서 내당능 검사를 위해 HbA1c를 사용하는 것은 SCD에서 RBC의 수명이 단축되기 때문에 신뢰할 수 없습니다. 따라서 SCD 환자에게는 공복 혈당 수치와 혈청 프럭토사민이 권장됩니다. 프럭토사민은 당화 단백질이며 약 3-4주 동안 포도당 수준을 예측하고 현재 연구에서 고혈당증(2차 결과)의 1차 측정으로 사용될 것입니다.

낮은 전신 혈압과 유사하게, SCD 환자는 높은 수준의 용혈 및 새로운 막 합성을 위한 지질 소비로 인해 역사적으로 콜레스테롤 수치가 낮은 것으로 나타났습니다. 미국의 모든 어린이에서 이상지질혈증의 전체 추정 유병률은 20.3%이고 비만 청소년에서는 42.9%로 증가합니다. 용혈 및 RBC의 전체 회전율을 감소시키는 현재 치료법으로 의료계가 SCD 소아 환자에서 고지혈증(2차 결과)의 증가를 보기 시작할지는 알 수 없습니다.

과체중/비만에 대한 주요 위험 요인 일반 소아 인구에서 과체중/비만이 발생하는 이유는 다면적이지만 에너지 불균형(예: 신체 활동을 통해 발휘되는 것보다 더 많은 칼로리 소비)이 가장 많은 연구 지원을 받고 있으며 개입이 필요한 영역이 확인되었습니다. 아이들은 하루에 약 15분을 중등도에서 격렬한 신체 활동에 사용하는데, 이는 하루에 국가 권장 시간인 60분보다 훨씬 적은 시간입니다. 아이들은 또한 앉아 있는 활동에 시간의 85% 이상을 소비하며 이는 체중 증가와 관련이 있습니다. 또한 극소수의 어린이가 국가 지침에 따라 식사를 하고 대신 칼로리가 높고 영양이 부족한 음식과 설탕이 첨가된 음료를 많이 섭취합니다. 이 모든 것은 체중 증가 및 비만과 관련이 있습니다. 이러한 문제는 특히 미시시피에서 심각합니다. 미시시피는 미국에서 신체 활동 부족과 비만 비율이 가장 높습니다. 또한 아프리카계 미국인 청소년은 좌식 활동 비율이 가장 높습니다. 마지막으로, 비만, 고혈압, 고지혈증, T2D의 가족력, 임신 중 당뇨병의 산모의 병력은 어린이가 과체중/비만일 위험 증가와 유의미한 관련이 있습니다.

이러한 지식 격차를 해결하기 위해 조사관은 저체중/정상 체중인 SCD 소아 환자와 비교하여 과체중/비만인 SCD 소아 환자의 혈압, 고지혈증 및 고혈당증을 평가할 것입니다. 우리는 이 집단에서 과체중/비만, 고혈압, 고지혈증 및 고혈당증의 주요 위험 요인으로 식습관, 운동 및 가족 병력을 추가로 평가할 것입니다. 과체중/비만과 관련하여 고혈압, 고지혈증 및/또는 고혈당증의 위험 증가가 발견되면 향후 전향적 연구에서 심혈관 질환, 뇌졸중, 혈관 폐색 위기, 급성 흉부 증후군, 신경병증. 이 지식은 고혈압, 고지혈증 및 고혈당증이 약리학적 개입 및/또는 식이 상담 및 운동과 같은 행동 생활 습관 변화로 수정될 수 있는 모든 위험 요소이기 때문에 매우 중요합니다. 이 새로운 지식은 SCD 소아 환자의 고혈압, 고지혈증 및 고혈당증에 대한 스크리닝에 대한 표준화된 지침이 현재 없기 때문에 업데이트된 스크리닝 권장 사항으로 이어질 수 있습니다.

계획 단계: 연구의 첫 번째 단계에는 연구 간호사 교육, 연구 용품 확보 및 IRB 승인 완료(보조금 제출 후 2주 이내에 제출됨)를 위한 2개월이 포함됩니다. 우리 팀은 2020년 10월에 참가자 등록을 시작할 것으로 예상하고 2021년 8월까지 등록을 완료할 계획입니다. 연구 모집은 1년 연구 기간 중 8개월 동안 진행됩니다. 프로젝트의 마지막 두 달은 데이터 분석, 원고 준비 및 추가 보조금 신청에 전념할 것입니다.

연구 참가자(N=200): UMMC Pediatric Sickle Cell Clinic은 미시시피 주의 유일한 소아 SCD 전문 클리닉입니다. 미시시피 주 전역에서 매년 약 800명의 환자에게 서비스를 제공하는 미국 최대의 소아 SCD 프로그램 중 하나입니다. 소아 SCD 클리닉은 미시시피 주 잭슨에 있는 UMMC 메인 캠퍼스에서 매주 두 번 열립니다. 또한 Hattiesburg, Meridian 및 Gulfport, MS에 월 2회 종합 진료소와 위성 진료소가 있습니다. 소아 환자 및 주 간병인/부모(부모)(>21세)는 UMMC 메인 캠퍼스에서 모집됩니다. 2019년에 약 300명의 10-19세 SCD 소아 환자가 병원에서 진료를 받았습니다. McNaull 박사와 Karlson 박사는 이 모집단에서 단일 방문 연구 연구에 대략 80%의 모집률을 보였습니다. 따라서 조사관은 현재 단면 연구를 위한 모집에 어려움이 없을 것으로 예상합니다.

우리 팀은 저체중/정상 체중인 청소년 60명과 과체중/비만인 청소년 60명을 각 청소년의 부모와 함께 모집합니다.

생물학적 변수: 참가자 전자 건강 기록(EHR)에서 태너 단계 기준에 따른 연령, 성별, SCD 유전자형 및 사춘기 상태와 같은 생물학적 변수를 추출합니다. 태너 단계는 일반 의료 제공자가 클리닉 방문 시 결정하고 EHR에서 추출합니다. SCD는 남성과 여성에서 동등하게 발생합니다. 따라서 남성과 여성을 동수로 모집합니다.

방법: 모집: 모든 연구 절차는 청소년의 정기적인 혈액학 예약 시 완료됩니다. SCD 연구 간호사 코디네이터는 청소년이 약속 시간에 연구 관련 실험실 추첨을 위해 금식해야 하므로 클리닉 방문 1~3일 전에 잠재적으로 자격이 있는 가족(연령, SCD 유전자형 및 클리닉 방문 기록 기준)에게 전화를 겁니다. 가족이 연구에 관심이 있는 경우 전화로 절차를 설명합니다. 연구 간호사 코디네이터는 절차를 자세히 설명하고, 청소년 참가자와 부모를 등록하고, 서면 동의, 허가 및 동의를 얻기 위해 청소년 예약 당일 클리닉에 참석할 것입니다. 절차: 동의를 제공한 후 부모는 iPad의 REDCap에서 두 개의 전자 설문지를 작성합니다(완료하는 데 5-15분 소요). 하나의 설문지는 청소년의 영양과 운동을 평가하기 위한 가족 영양 및 신체 활동(FNPA) 선별 도구가 될 것입니다. 두 번째 설문지는 과체중/비만 및 그 동반 질환에 대한 가장 일반적인 가족 위험 요소에 대한 가족력 평가입니다. 혈압 측정은 소아 및 청소년의 고혈압에 관한 2004년 새 태스크 포스 보고서에 따라 세 번 실시합니다. 그런 다음 청소년 참가자는 정기적으로 예정된 임상 정맥 채혈(15분) 동안 연구 채혈을 완료합니다.

평가: 체질량 지수 z-점수(BMI z-점수)는 키(cm) 및 체중(kg)을 사용하여 연구 방문 시 계산됩니다. 훈련된 간호사는 아이들이 신발을 신지 않고 가벼운 옷을 입은 상태에서 표준 스타디오미터를 사용하여 신장을 0.1cm 단위로 측정하고 보정된 전자 저울로 체중을 0.1kg 단위로 측정합니다. 그런 다음 BMI는 킬로그램 단위의 체중을 평방 미터 단위의 키(kg/m2)로 나누어 계산한 다음 연령 및 성별 기준에 따라 BMI z-점수로 변환됩니다. BMI 백분위수는 저체중은 5백분위수 미만, 정상 체중은 5-85백분위수, 과체중은 BMI >85백분위수, 비만은 >95백분위수로 정의되는 현재 소아 질병 통제 센터 지침을 사용하여 차트로 작성됩니다.

혈압 측정: 정기적으로 보정되는 자동 혈압 모니터(SphygmoCor 버전 8.0, AtCor Medical)와 함께 적절한 커프 크기를 사용하여 어린이 및 청소년의 고혈압에 관한 2004년 새 태스크 포스 보고서의 권장 사항에 따라 수축기 및 이완기 혈압을 수집합니다. . 청소년은 발을 바닥에 평평하게 놓고 5분 동안 편안하게 앉습니다. 측정은 주로 사용하지 않는 팔을 심장 높이에서 지지하고 1분 간격으로 3회 실시합니다. 첫 번째 측정은 적응 목적으로 사용되며 두 번째 및 세 번째 측정의 평균은 기록되어 분석에 사용됩니다 SCD가 있는 1500명 이상의 어린이의 중앙값 및 90번째 백분위수 혈압은 신장을 고려하지 않았지만 이전에 발표되었습니다. 또는 연령별 데이터를 개별적으로 포함합니다. SCD에서 상대적 고혈압이라고 하는 전고혈압은 혈압이 90번째 백분위수보다 크고 95번째 백분위수보다 작은 것으로 정의됩니다. 소아 SCD에서 고혈압을 정의하기 위해 90번째 백분위수 혈압을 사용하는 이 새로운 임상 권장 사항이 현재 연구에서 사용될 것입니다.

모든 참가자의 혈압은 NHBPEP(National High Blood Pressure Education Program) 워킹 그룹(Children and Adolescent)을 사용하여 분류됩니다. 본 연구에서는 (1) 수축기 혈압이 90백분위수 미만인 환자를 정상 혈압으로 지정하고 (2) 연령, 성별 및 키에 대해 혈압이 90백분위수를 초과하는 환자를 고혈압으로 보고합니다.

실험실 채혈: 말초 혈액(10mL)은 예정된 채혈 시 녹색 및 빨간색 상단의 헤파린 첨가 튜브에 수집됩니다. 혈액은 분석을 위해 UMMC의 실험실로 보내지고 실험실 분석은 Mayo Clinic Laboratories로 보내집니다. CBC, 망상적혈구 수, 지질 패널, 공복 포도당 및 프럭토사민과 같은 실험실 분석이 이루어집니다. CBC, 망상 적혈구 수 및 포도당은 SCD 유지 관리의 일환으로 정기적인 예약 약속에서 수행되는 실험실 검사입니다. 지질 패널과 프럭토사민은 추가 검사입니다.

고지혈증: 총 콜레스테롤, LDL, HDL 및 트리글리세리드를 포함하는 공복 지질 패널은 각 참가자의 혈액 샘플에서 얻습니다. 각 참가자는 총 콜레스테롤 및 LDL 지질 패널에 대한 3가지 위험 그룹 중 하나로 분류됩니다. 위험 그룹은 다음과 같이 정의됩니다. (1) 허용 가능한 LDL 수치 <170mg/dL 및 <110mg/dL 총 콜레스테롤과 LDL은 각각 >130mg/dL입니다. HDL 및 트리글리세리드 수치는 연령 및 성별에 따라 백분위수로 계층화됩니다. 모든 참조 수준은 Lipid Research Clinic Pediatric Prevalence Study에서 채택된 AAP의 지질 선별 지침과 일치합니다.

고혈당증: 고혈당증을 평가하기 위해 공복 혈당과 혈청 프럭토사민을 모두 채취합니다. 참가자는 공복 혈당으로 분류됩니다. (1) 정상 포도당 80-100mg/dL (2) 상승된 포도당 101-125mg/dL (3) 고혈당 >126mg/dL. 공복 혈당 장애에는 포도당이 >100mg/dL인 모든 피험자가 포함되었습니다. 혈청 프럭토사민 수치는 (1) 정상 수치 203-263umol/L 및 (2) 상승 >263 umol/L로 분류됩니다.

설문지: 학부모 참여자는 아래 설문지를 작성합니다. 음식 및 운동 설문조사: 부모는 청소년의 영양 및 운동을 평가하기 위해 20개 질문 가족 영양 및 신체 활동(FNPA) 선별 도구를 작성합니다. FNPA 도구는 어린이 비만에 미치는 영향에 대한 신체 활동, 스포츠 참여, TV 시청 및 비디오 게임의 영향을 조사하는 포괄적인 증거 분석에 따라 영양 및 영양학 아카데미와 공동으로 아이오와 주립 대학에서 개발되었습니다. 초기 검증은 Des Moines Iowa에 있는 854명의 어린이와 부모 샘플에서 수행되었습니다. 상관 분석 및 로지스틱 회귀를 사용하여 FNPA 요인 간의 연관성과 이러한 요인과 아동 체중 상태 간의 관계를 조사했습니다. BMI와 10가지 구성(아침/가족 식사, 모델링 영양, 고칼로리 음료 섭취, 침실의 텔레비전, 부모 신체 활동, 자녀 신체 활동 및 수면 일정) 중 7개와 BMI와 전체 FNPA 점수.

가족력 조사: 부모는 다음을 포함하는 과체중 및 비만에 대한 가장 일반적인 가족력에 대한 간단한 가족력 조사를 완료합니다: 85번째 백분위수를 초과하는 산모의 BMI 병력, 임신성 당뇨병의 산모 병력, 과체중/비만의 가족력, 가족력 고혈압, 심혈관 질환, 고 콜레스테롤 및 T2DM.

의료 차트 검토: 위의 생물학적 변수 외에도 현재 클리닉 방문의 참가자 EHR에서 인구 통계(인종, 보험 지불자), 급성 흉부 병력, 천식, 폐쇄성 수면 무호흡증, 무혈성 괴사 및 지난 3년 동안 응급실 방문 및 입원 횟수를 기준으로 계산된 뇌졸중, 약물, 질병 중증도 점수. 지난 3년 동안의 BMI 및 임상 방문 실험실 결과(헤모글로빈, 망상적혈구 수, 무작위 비공복 혈당).

잠재적인 문제 및 대체 전략: 모집 및 유지. COVID-19에도 불구하고 모든 소아 SCD는 전체 용량으로 직접 운영되고 있습니다. 모집 및 유지를 최대화하기 위해 연구 간호사 코디네이터는 모집 자료 및 전략을 맞춤화합니다(예: 연구 브로셔, 시각 자료 및 예약까지의 Medicaid 교통편 확인). 조사관은 이 모집단[예: 낫적혈구병 청소년의 신체활동과 통증. 조사관은 모집에 문제가 있을 것으로 예상하지 않지만, 팀은 3개월에 모집 목표보다 30% 낮은 경우 Meridian 및 Hattiesburg 위성 클리닉을 추가할 계획입니다. 연령 범위. 또 다른 잠재적인 우려는 10-19세의 광범위한 연령 범위이며, 체중 차이는 사춘기 태너 단계로 인한 것일 가능성이 있습니다. 이러한 생물학적 혼란을 해결하기 위해 연령은 모집(10-14세 및 15-19세) 중에 동일한 수로 계층화되고 사춘기 태너 단계는 분석에서 제어됩니다. 마지막으로, 청소년 참여자는 채혈, 체중/신장 측정 또는 혈압 측정을 거부할 수 있습니다. 그러나 이것은 이 소아 환자 집단이 10세까지 매우 친숙한 표준 의료 절차입니다. 저희 클리닉에서는 정기적으로 초음파 유도 혈액 채취를 사용하여 적절한 혈액 샘플을 얻는 데 필요한 바늘 스틱의 수를 줄입니다. 또한 정맥 채혈에 대한 불안을 표현하는 청소년을 위해 리도카인 마취 크림을 사용하고 채혈 중 주의를 분산시키는 모든 노력을 기울일 것입니다.

통계 분석 검정력 및 샘플 크기: 통계 분석은 MCCTR Biostatistical Core(Seth Lirette, PhD)를 사용하여 수행됩니다. 지*파워 3.0.10 선험적 카이제곱 검정력 분석은 100명의 청소년(체중-상태 그룹당 50명)의 표본 크기가 SCD가 있는 청소년의 상대 고혈압 유병률(일차 결과)의 차이를 감지하는 데 90% 이상의 검정력을 제공할 것이라고 명시했습니다. 과체중/비만 대 저체중/정상 체중인 SCD 청소년입니다. 검정력 분석에 대해 예상되는 큰 효과 크기(.8)는 아프리카계 미국인 젊은 성인의 상대 고혈압 유병률 40.2%와 비교하여 비만인 10-19세 아프리카계 미국인 청소년의 고혈압 유병률 4.5%를 기반으로 합니다. SCD로 18-20년.

손실 및 데이터 누락: 조사관은 혈액 채취의 임상적 어려움(예: 간호사가 충분한 혈액을 채취할 수 없음)으로 인해 사용할 수 없는 실험실 데이터의 작은 부분(약 5%)을 예상합니다. 위의 전력 분석을 기반으로 N=100 청소년의 총 대상 샘플은 이러한 유형의 무작위 누락 실험실 데이터를 설명하기에 충분히 큰 샘플 크기를 제공합니다. 설문지는 연구가 완료되기 전에 완전성을 위해 연구 간호사 코디네이터가 확인합니다. 임의로 누락된 설문지 데이터는 저자 추천 또는 평균 전가 전략을 사용하여 처리되거나 전가됩니다.

분석 계획 목표 1: 통계 분석은 SPSS 26.0 또는 Stata 15.0에서 계산됩니다. 고혈압, 고지혈증 및 고혈당증의 유병률은 두 연구 그룹에 대해 계산됩니다. 일련의 비모수적 정확한 Fisher 테스트는 저체중 및 정상 체중(즉, BMI 1~84번째 백분위수) 대응 대상을 가지고 있으며 태너 사춘기 단계를 제어합니다.

분석 계획 목표 2: 일련의 로지스틱 회귀 분석을 통해 SCD가 있는 청소년의 체중 상태, 고혈압, 고지혈증 및 고혈당증의 위험에 대한 식이, 운동 및 과체중/비만 가족력의 차등 영향(교차비)을 조사합니다. Tanner 사춘기 단계를 위해.