Fedme ved pædiatrisk seglcellesygdom: et nyt fænomen

BETYDNING Seglcellesygdom (SCD) er den mest almindelige genetiske lidelse i verden og i USA (USA), med omkring 1 ud af 13 afroamerikanere født med seglcelleegenskaber og omkring 100.000 individer, der i øjeblikket lever med SCD. I denne sygdom bliver uregelmæssigt formede røde blodlegemer (RBC), kaldet segl RBC, fanget i mikrocirkulationen og forårsager derved iskæmisk organskade i hele kroppen. På grund af den kroniske hæmolyse (nedbrydning af røde blodlegemer) har patienter med SCD traditionelt haft et højt basal stofskifte og øget energiforbrug (målt ved hvileenergiforbrug) som følge af hurtig produktion af nye røde blodlegemer. Derfor havde patienter med SCD en tendens til at være undervægtige og oplevede ikke vægtrelaterede komorbiditeter såsom hypertension, dyslipidæmi og hyperglykæmi. I de senere år er der sket en betydelig forbedring i den medicinske behandling af patienter med SCD, hvilket har resulteret i forbedret sygelighed og dødelighed og øget levetid. Med disse fremskridt inden for medicinsk behandling er nyere forskning begyndt at beskrive øgede forekomster af overvægt og fedme hos både pædiatriske og voksne patienter med SCD. Vores forskerholds pilotdata i Mississippi viser, at 24 % af vores pædiatriske patienter med SCD er overvægtige eller fede, defineret som kropsmasseindeks (BMI) ≥ 85. percentil. Overvægt og fedme er et nyt medicinsk fænomen i SCD.

De to vigtigste dødsårsager hos personer med SCD er hjerte-kar-sygdomme og slagtilfælde. I 1973 estimerede Lemuel Whitley Diggs en median overlevelse på 14,3 år for personer med SCD, hvor 20 procent af dødsfaldene fandt sted i de første 2 leveår. Men som et resultat af forbedret medicinsk behandling lever patienter med SCD længere. I 1994 var den forventede levetid steget til 42-48 år for den mest alvorlige SCD-genotype HbSS og 60-68 år for den mindre alvorlige SCD-genotype HbSC. Da patienter med SCD ikke lever længere, og overvægt og fedme er et nyt fænomen i SCD, er der meget lidt viden om dets kliniske indvirkning på udløsende risikofaktorer (dvs. hypertension, hyperlipidæmi og hyperglykæmi) for hjertekarsygdomme, slagtilfælde og overordnet morbiditet .

De to offentliggjorte undersøgelser til dato har været hos voksne med SCD og dokumenterer, at overvægt og fed vægtstatus er forbundet med metabolisk syndrom, hypertension og dyslipidæmi, hvilket resulterer i en højere risiko for hjerte-kar-sygdomme og slagtilfælde. Type 2-diabetes (T2D) er historisk ikke blevet klinisk dokumenteret hos patienter med SCD. Alligevel har nyere undersøgelser vist, at forekomsten af ​​T2D hos voksne patienter med SCD nu nærmer sig forekomsten af ​​deres raske afroamerikanske modparter. Samme undersøgelse viste, at risikoen for slagtilfælde og overordnet morbiditet for patienter med både SCD og T2D var signifikant højere sammenlignet med patienter med kun én sygdom. Det er kritisk vigtigt at vurdere og karakterisere disse potentielle øgede risikofaktorer for hjertekarsygdomme og slagtilfælde hos pædiatriske patienter med SCD.

Nøjagtig måling af resultater i SCD For nøjagtigt at vurdere vægtrelaterede risikofaktorer for hjerte-kar-sygdomme og slagtilfælde (dvs. hypertension, hyperlipidæmi og hyperglykæmi) hos pædiatriske patienter med SCD, er der behov for forskning, der korrekt justerer for sygdomsrelaterede blodprocesser. Specifikt har personer med SCD lavere systemisk blodtryk sammenlignet med personer uden SCD. Hos voksne med SCD observeres kliniske problemer med blodtryk på eller større end 90. percentilen. Når man bruger 90. percentilen, er hyppigheden af ​​hypertension ens hos voksne med SCD (40%) som deres raske modstykker. Det anbefales derfor, at blodtryksværdier vurderes i forhold til de lavere værdier, der forventes for patienter med SCD, og ​​at en lavere tærskel på ≥ 90. percentil anvendes til at definere 'relativ hypertension' hos personer med SCD. Desværre er der ingen aktuelle offentliggjorte alder, køn og højde-matchede normer for blodtryk hos unge med SCD. For at karakterisere sammenhængen mellem vægtstatus og forhøjet blodtryk, vil det aktuelle studie anvende offentliggjorte alders-, køn- og højdeblodtryksnormer for raske unge uden SCD, men definere relativ hypertension (primært resultat) ≥ 90. percentil.

Overvægt/fedme er forbundet med nedsat glukoseintolerance og er en stærk prædiktor for udvikling af T2DM, som øger risikoen for hjertekarsygdomme og slagtilfælde. Specifikt fører tidlig udvikling af T2DM til betydelige mikrovaskulære og makrovaskulære komplikationer i den tidlige voksenalder. Den største risiko for nedsat glukosetolerance hos børn er vægtstatus (overvægt og fedme) og familiehistorie med overvægt og fedme. Screening for hyperglykæmi og insulinresistens hos højrisikounge anbefales, da børn ofte er asymptomatiske. Ekspertkomiteer og American Diabetes Association har godkendt brugen af ​​fastende plasmaglukose eller HbA1c til screening af personer, der er overvægtige eller fede (BMI > 85. percentil), der stirrer i en alder af 10 år. Imidlertid er brugen af ​​HbA1c til glukosetolerancetestning ved SCD ikke pålidelig på grund af den forkortede levetid for røde blodlegemer ved SCD. Derfor anbefales fastende glukoseniveauer og serumfructosamin til patienter med SCD. Fructosamin er et glykeret protein og forudsiger glukoseniveauer over en periode på cirka 3-4 uger og vil blive brugt som det primære mål for hyperglykæmi (sekundært resultat) i det aktuelle studie.

I lighed med lavere systemisk blodtryk har personer med SCD historisk vist sig at have lave kolesterolniveauer på grund af høje niveauer af hæmolyse og forbrug af lipiderne til ny membransyntese. Den estimerede samlede prævalens af dyslipidæmi hos alle børn i USA er 20,3 % og stiger til 42,9 % hos unge med fedme. Med nuværende behandlinger, der reducerer hæmolyse og den samlede omsætning af røde blodlegemer, er det uvist, om det medicinske samfund vil begynde at se en stigning i hyperlipidæmi (sekundært resultat) hos pædiatriske patienter med SCD.

Nøglerisikofaktorer for overvægt/fedme Selvom årsagerne til udviklingen af ​​overvægt/fedme i den almindelige pædiatriske befolkning er mangefacetterede, har energiubalance (f.eks. indtagelse af flere kalorier end udøvet gennem fysisk aktivitet) den største forskningsstøtte og identificerede områder for intervention. Børn bruger omkring 15 minutter om dagen på moderat til kraftig fysisk aktivitet, langt mindre end nationale anbefalinger på 60 minutter om dagen. Børn bruger også over 85 % af deres tid i stillesiddende aktiviteter, hvilket er forbundet med øget vægtstatus. Derudover spiser meget få børn en kost, der er i overensstemmelse med nationale retningslinjer og indtager i stedet store portioner kaloriefattige, næringsfattige fødevarer og sukkersødede drikkevarer, som alle er forbundet med vægtøgning og fedme. Disse problemer er særligt alvorlige i Mississippi, som har de højeste frekvenser af fysisk inaktivitet og fedme i USA. Derudover udviser afroamerikanske unge de højeste frekvenser af stillesiddende aktivitet. Endelig er familiehistorie med fedme, hypertension, hyperlipidæmi, T2D og moderens historie med diabetes under graviditet signifikant forbundet med øget risiko for at blive børn overvægtige/fedme.

For at begynde at løse disse huller i viden vil efterforskerne evaluere blodtryk, hyperlipidæmi og hyperglykæmi hos pædiatriske patienter med SCD, som er overvægtige/fede sammenlignet med pædiatriske patienter med SCD, der er undervægtige/normalvægtige. Vi vil yderligere evaluere kost, motion og familiehistorie som nøglerisikofaktorer for overvægt/fedme, hypertension, hyperlipidæmi og hyperglykæmi i denne population. Hvis en øget risiko for hypertension, hyperlipidæmi og/eller hyperglykæmi findes relateret til overvægt/fedme, vil det være vigtigt for fremtidige prospektive undersøgelser at undersøge den kliniske indvirkning på traditionelle komplikationer af SCD, herunder hjerte-kar-sygdomme, slagtilfælde, vaso-okklusive kriser, akut brystsyndrom og neuropatier. Denne viden vil være kritisk vigtig, da hypertension, hyperlipidæmi og hyperglykæmi alle er risikofaktorer, der kan modificeres med farmakologisk intervention og/eller adfærdsmæssige livsstilsændringer såsom kostrådgivning og motion. Denne nye viden kan yderligere føre til opdaterede screeningsanbefalinger, da der i øjeblikket ikke findes standardiserede retningslinjer for screening for hypertension, hyperlipidæmi og hyperglykæmi hos pædiatriske patienter med SCD.

Planlægningsfase: Den første fase af undersøgelsen vil omfatte 2 måneder til forskningssygeplejerskeuddannelse, indhentning af undersøgelsesmaterialer og færdiggørelse af IRB-godkendelse (som vil blive indsendt inden for to uger efter bevillingsindsendelse). Vores team forventer at starte deltagertilmelding i oktober 2020 og planlægger at fuldføre tilmelding inden august 2021. Studierekruttering vil ske i 8 måneder af den 1-årige studieperiode. De sidste to måneder af projektet vil blive dedikeret til dataanalyse, manuskriptforberedelse og yderligere tilskudsansøgninger.

Studiedeltagere (N=200): UMMC Pediatric Sickle Cell Clinic er den eneste specialpædiatriske SCD-klinik i Mississippi. Det er et af de største pædiatriske SCD-programmer i nationerne, der betjener cirka 800 patienter årligt i hele staten Mississippi. Pædiatrisk SCD-klinik afholdes to gange om ugen på UMMC hovedcampus i Jackson, MS. Der er også en tværfaglig klinik to gange om måneden og satellitklinikker i Hattiesburg, Meridian og Gulfport, MS. Pædiatriske patienter og en primær omsorgsperson/forælder (forælder) (>21 år) vil blive rekrutteret fra UMMC hovedcampus. Cirka 300 pædiatriske patienter med SCD i alderen 10-19 år blev set i klinikken i 2019. Dr. McNaull og Dr. Karlson har en rekrutteringsrate på ca. 80 % til enkeltbesøgsforskningsstudier i denne population. Efterforskerne forudser således ingen vanskeligheder med rekruttering til det aktuelle tværsnitsstudie.

Vores team vil rekruttere 60 unge, der er undervægtige/normalvægtige og 60 unge, der er overvægtige/fede, sammen med en forælder til hver ungdom.

Biologisk variabel: Følgende biologiske variable vil blive ekstraheret fra deltagernes elektroniske sundhedsjournal (EPJ): alder, køn, SCD-genotype og pubertetsstatus i henhold til Tanner Stage-kriterierne. Garverstadiet vil blive bestemt af den almindelige læge ved klinikbesøget og udtrukket fra EPJ. SCD forekommer ligeligt hos mænd og kvinder. Således vil mænd og kvinder blive rekrutteret i lige mange.

Metoder: Rekruttering: Alle undersøgelsesprocedurer vil blive gennemført ved unges regelmæssige hæmatologiske aftale. En SCD-forskningssygeplejerskekoordinator vil ringe til potentielt berettigede familier (baseret på alder, SCD-genotype og klinikbesøgshistorie) en til tre dage før deres klinikbesøg, da unge skal komme fastende til undersøgelsesrelaterede laboratorietrækninger ved deres aftale. Hvis familier er interesserede i undersøgelsen, vil procedurerne blive forklaret over telefonen. Forskningssygeplejerskekoordinatoren vil være til stede i klinikken dagen for den unges udnævnelse for at forklare procedurer i detaljer, tilmelde unge deltagere og en forælder og indhente skriftligt informeret samtykke, tilladelse og samtykke. Procedurer: Efter at have givet samtykke vil forælderen udfylde to elektroniske spørgeskemaer i REDCap på iPads (5-15 minutter at udfylde). Et spørgeskema vil være screeningsværktøjet Family Nutrition and Physical Activity (FNPA) til at vurdere unges ernæring og motion. Det andet spørgeskema vil være en familiehistorievurdering af de mest almindelige familierisikofaktorer for overvægt/fedme og dets følgesygdomme. Blodtryksmåling vil blive taget tre gange i overensstemmelse med 2004 New Task Force Report on forhøjet blodtryk hos børn og unge. Unge deltagere vil derefter fuldføre undersøgelsesblodopsamling under regelmæssige planlagte kliniske venepunktur-blodtagninger (15 minutter).

Vurderinger: Body mass index z-score (BMI z-score) vil blive beregnet ved studiebesøget ved brug af højde (cm) og vægt (kg). Uddannede sygeplejersker vil tage højde til nærmeste 0,1 cm ved hjælp af et standard Stadiometer og vægt til nærmeste 0,1 kg på en kalibreret elektronisk vægt, mens børnene er iført let tøj og ingen sko. BMI vil derefter blive udregnet ved at dividere vægten i kilogram med højden i kvadratmeter (kg/m2) og derefter blive omregnet til BMI z-score baseret på alders- og kønsnormer. BMI-percentilen vil blive kortlagt ved hjælp af de nuværende retningslinjer for Pediatric Center for Disease Control, med undervægt defineret som <5. percentil, normalvægt 5-85. percentil, overvægt defineret ved BMI >85. percentil og fedme defineret som >95. percentil.

Blodtryksmålinger: Systolisk og diastolisk blodtryk vil blive indsamlet i overensstemmelse med anbefalingerne fra 2004 New Task Force Report on High Blood Pressure in Børn og Teenagere ved brug af den korrekte manchetstørrelse med rutinemæssigt kalibrerede automatiserede blodtryksmålere (SphygmoCor version 8.0, AtCor Medical) . De unge vil sidde komfortabelt i hvile i 5 minutter med fødderne fladt på gulvet. Målinger vil blive foretaget på den ikke-dominante arm støttet i hjertehøjde og vil blive taget 3 gange med et minuts mellemrum. Det første mål vil blive brugt til tilpasningsformål, og gennemsnittet af det andet og tredje mål vil blive registreret og brugt til analyser. Median- og 90. percentil-blodtrykket hos over 1500 børn med SCD er tidligere blevet offentliggjort, selvom det ikke tog højde for højden eller inkludere data for hvert aldersår individuelt. Præ-hypertension, kaldet relativ hypertension i SCD, er defineret som blodtryk større end 90. percentilen, men mindre end 95. percentilen. Denne nye kliniske anbefaling om at bruge 90. percentilen blodtryk til at definere hypertension i pædiatrisk SCD vil blive brugt i den aktuelle undersøgelse.

Blodtryk for alle deltagere vil blive klassificeret ved hjælp af National High Blood Press Education Program (NHBPEP) Working Group on Children and Adolescent. Til vores undersøgelse vil (1) Normotensive blive tildelt patienter med systolisk blodtryk <90. percentil og (2) hypertensive vil blive rapporteret som enhver patient med blodtryk >90. percentil for alder, køn og højde.

Laboratorieblodudtagninger: Perifert blod (10 ml) vil blive opsamlet ved planlagte blodudtagninger i hepariniserede rør med grønne og røde top. Blod vil blive sendt til laboratoriet på UMMC til analyse og udsende laboratorieanalyse til Mayo Clinic Laboratories. Følgende laboratorieanalyser vil blive opnået: CBC, retikulocyttal, lipidpanel, fastende glukose og fructosamin. CBC, retikulocyttal og glukose er laboratorietest, der tages ved regelmæssige planlagte aftaler som en del af vedligeholdelses-SCD-pleje. Lipidpanel og fructosamin er yderligere tests.

Hyperlipidæmi: Fastende lipidpanel, som inkluderer totalt kolesterol, LDL, HDL og triglycerider, vil blive opnået fra blodprøver fra hver deltager. Hver deltager vil blive klassificeret i 1 ud af 3 risikogrupper for total kolesterol og LDL-lipidpanel. Risikogrupper er defineret som følger: (1) Acceptabelt niveau <170mg/dL og <110mg/dL for LDL (2) grænseniveau 170-199mg/dL og 110-129 mg/dL og (3) Højt niveau >200mg/dL og >130 mg/dL for henholdsvis totalt kolesterol og LDL. HDL- og triglyceridniveauer vil blive stratificeret efter percentil baseret på alder og køn. Alle referenceniveauer er i overensstemmelse med retningslinjer for lipidscreening fra AAP, som er tilpasset fra Lipid Research Clinic Pediatric Prevalence Study.

Hyperglykæmi: Både fastende glukose og serumfructosamin vil blive udtaget for at vurdere for hyperglykæmi. Deltagerne vil blive kategoriseret efter fastende glucose: (1) Normal glucose 80-100mg/dL (2) Forhøjet glucose 101-125mg/dL (3) Hyperglykæmi >126mg/dL. Nedsat fastende glukose inkluderede alle forsøgspersoner med glukose >100 mg/dL. Serumfructosaminniveauer vil blive kategoriseret i (1) Normale niveauer 203-263umol/L og (2) Forhøjede >263 umol/L.

Spørgeskemaer: Forældredeltagere udfylder nedenstående spørgeskemaer. Mad og motionsundersøgelse: Forældre vil gennemføre screeningsværktøjet 20 spørgsmål for familieernæring og fysisk aktivitet (FNPA) for at vurdere unges ernæring og motion. FNPA-instrumentet blev udviklet ved Iowa State University i samarbejde med Academy of Nutrition and Dietetics efter en omfattende evidensanalyse, der undersøgte indflydelsen af ​​fysisk aktivitet, sportdeltagelse, tv-visning og videospil for deres indflydelse på børns overvægt. Indledende validering blev udført i en prøve på 854 børn og deres forældre i Des Moines Iowa. Korrelationsanalyse og logistisk regression blev brugt til at undersøge sammenhænge mellem FNPA-faktorer og forholdet mellem disse faktorer og barnets vægtstatus. Der blev fundet signifikante sammenhænge mellem BMI og syv ud af de ti konstruktioner (morgenmad/familiemåltider, modelleringsernæring, højt kalorieindtag af drikkevarer, fjernsyn i soveværelset, forældrenes fysiske aktivitet, barnets fysiske aktivitet og søvnplan) samt mellem BMI og den samlede FNPA-score.

Familiehistorieundersøgelse: Forældre vil gennemføre en kort familiehistorieundersøgelse af de mest almindelige familierisici for overvægt og fedme, som omfatter: moderens historie med BMI større end 85. percentilen, moderens historie med svangerskabsdiabetes, familiehistorie med overvægt/fedme, familiehistorie af hypertension, hjerte-kar-sygdomme, højt kolesteroltal og T2DM.

Medical Chart Review: Ud over de biologiske variabler ovenfor, vil følgende variabler blive udtrukket fra deltagernes EPJ fra det aktuelle klinikbesøg: demografi (race, forsikringsbetaler), historie med akut brystkasse, astma, obstruktiv søvnapnø, avaskulær nekrose og slagtilfælde, medicin, sygdoms sværhedsgradsscore beregnet ud fra antallet af akutte besøg og indlæggelser i løbet af de seneste 3 år. BMI og laboratorieresultater fra kliniske besøg (hæmoglobin, retikulocyttal, tilfældig ikke-fastende glukose) over de sidste 3 år.

Potentielle problemer og alternative strategier: Rekruttering og fastholdelse. På trods af COVID-19 opererer alle pædiatriske SCD personligt med fuld kapacitet. For at maksimere rekruttering og fastholdelse vil studiesygeplejerskekoordinatoren tilpasse rekrutteringsmaterialer og -strategier (f.eks. studiebrochure, visuelle hjælpemidler og bekræftelse af Medicaid-transport til aftale). Efterforskerne vil bruge kompensation og metoder (forskning parret med lægeaftaler), der er effektive til ≥80 % rekruttering i tidligere tværsnitsundersøgelser med denne population [f.eks. Fysisk aktivitet og smerter hos unge med seglcellesygdom. Selvom efterforskerne ikke forudser problemer med rekruttering, vil holdet planlægge at tilføje Meridian og Hattiesburg satellitklinikker, hvis de er 30 % under rekrutteringsmålene i 3. måned. Aldersinterval. En anden potentiel bekymring er den brede aldersgruppe af 10-19-årige, hvor forskelle i vægt potentielt kan skyldes pubertets Tanner-stadiet. For at imødegå disse biologiske forstyrrelser vil alder blive stratificeret for i lige mange under rekruttering (10-14 år og 15-19 år), og pubertets Tanner-stadiet vil blive kontrolleret i analyser. Endelig kan unge deltagere nægte blodudtagning, vægt/højdemåling eller blodtryksmåling. Dette er dog standard medicinske procedurer, som denne pædiatriske patientpopulation er meget fortrolig med, når de er 10 år gamle. Vores klinik bruger rutinemæssigt ultralydsguidede blodprøver for at reducere antallet af nålestik, der er nødvendige for at få tilstrækkelig blodprøve. Derudover vil enhver indsats for at bruge lidocain bedøvende creme og distraktion under blodudtagninger blive gjort for unge, der udtrykker angst for venepunktur-blodtagning.

Statistiske analyser Kraft og prøvestørrelse: Statistiske analyser vil blive udført med MCCTR Biostatistical Core (Seth Lirette, PhD). G*Power 3.0.10 chi-squared a-priori power analyser specificerede, at en prøvestørrelse på 100 unge (50 pr. vægtstatusgruppe) vil give mere end 90 % kraft til at påvise forskelle i forekomsten af ​​relativ hypertension (primært resultat) hos unge med SCD, som er overvægtige/fede versus unge med SCD, som er undervægtige/normalvægtige. En forventet stor effektstørrelse (.8) for effektanalyser er baseret på prævalensraten på 4,5 % for hypertension hos unge afroamerikanske 10-19 år, som var overvægtige sammenlignet med en prævalensrate på 40,2 % for relativ hypertension hos unge afroamerikanske voksne 18-20 år med SCD.

Nedslidning og manglende data: Efterforskerne forventer en lille del (ca. 5%) af ubrugelige laboratoriedata på grund af kliniske vanskeligheder med blodudtagning (f.eks. sygeplejerske, der ikke er i stand til at trække nok blod). Baseret på ovenstående effektanalyser vil den samlede målprøve på N=100 unge give en stor nok stikprøvestørrelse til at tage højde for denne type tilfældige manglende laboratoriedata. Spørgeskemaer vil blive kontrolleret af studiesygeplejerskekoordinatoren for fuldstændighed inden studiets afslutning. Tilfældige manglende spørgeskemadata vil blive håndteret eller imputeret ved hjælp af forfatteranbefalinger eller middelimputationsstrategier.

Analyseplan Mål 1: Statistiske analyser vil blive beregnet i SPSS 26.0 eller Stata 15.0. Prævalensrater for hypertension, hyperlipidæmi og hyperglykæmi vil blive beregnet for de to undersøgelsesgrupper. En række ikke-parametriske eksakte Fisher-tests vil undersøge forekomsten af ​​hypertension, hyperlipidæmi og hyperglykæmi hos pædiatriske patienter med SCD, der er overvægtige eller fede (dvs. har et BMI ≥ 85. percentil) sammenlignet med deres undervægtige og normalvægtige (dvs. har en BMI 1. til 84. percentil), som kontrollerer for Tanner pubertetsstadiet.

Analytisk plan Mål 2: En række logistiske regressioner vil undersøge den differentielle indvirkning (oddsforhold) af kost, motion og familiehistorie af overvægt/fedme på risikoen for vægtstatus, hypertension, hyperlipidæmi og hyperglykæmi hos unge med SCD, kontrollerende til Tanner pubertetsstadie.