Ожирение при педиатрической серповидноклеточной анемии: новый феномен

ЗНАЧЕНИЕ Серповидноклеточная анемия (SCD) является наиболее распространенным генетическим заболеванием в мире и в Соединенных Штатах (США): примерно 1 из 13 афроамериканцев рождается с признаками серповидноклеточной анемии и примерно 100 000 человек в настоящее время живут с SCD. При этом заболевании эритроциты неправильной формы (эритроциты), называемые серповидными эритроцитами, попадают в микроциркуляторное русло, вызывая ишемическое поражение органов по всему телу. Из-за хронического гемолиза (разрушения эритроцитов) пациенты с ВСС традиционно имеют высокий уровень основного обмена и повышенное потребление энергии (измеряемое расходом энергии в покое) в результате быстрого производства новых эритроцитов. Таким образом, пациенты с ВСС, как правило, имели недостаточный вес и не имели связанных с весом сопутствующих заболеваний, таких как артериальная гипертензия, дислипидемия и гипергликемия. В последние годы произошли значительные улучшения в медицинском ведении пациентов с ВСС, что привело к снижению заболеваемости и смертности, а также увеличению продолжительности жизни. Благодаря этим достижениям в медицинском ведении недавние исследования начали описывать повышенную частоту избыточного веса и ожирения как у детей, так и у взрослых пациентов с ВСС. Пилотные данные нашей исследовательской группы в Миссисипи показывают, что 24% наших педиатрических пациентов с ВСС имеют избыточный вес или ожирение, определяемое как индекс массы тела (ИМТ) ≥ 85-го процентиля. Избыточная масса тела и ожирение — новое медицинское явление при ВСС.

Двумя ведущими причинами смерти людей с ВСС являются сердечно-сосудистые заболевания и инсульт. В 1973 году Лемюэль Уитли Диггс оценил медиану выживания людей с ВСС в 14,3 года, при этом 20 процентов смертей приходится на первые 2 года жизни. Однако в результате улучшения медицинского лечения пациенты с ВСС живут дольше. В 1994 г. ожидаемая продолжительность жизни увеличилась до 42–48 лет для наиболее тяжелой ВСС генотипа HbSS и до 60–68 лет для менее тяжелой ВСС генотипа HbSC. Поскольку пациенты с ВСС долго не живут, а избыточный вес и ожирение являются новым явлением при ВСС, очень мало данных о его клиническом влиянии на провоцирующие факторы риска (например, гипертензию, гиперлипидемию и гипергликемию) сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта и общей заболеваемости. .

Два опубликованных на сегодняшний день исследования проводились у взрослых с ВСС и документально подтверждают, что избыточный вес и ожирение связаны с метаболическим синдромом, гипертонией и дислипидемией, что приводит к более высокому риску сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта. Диабет 2 типа (СД2) исторически не был клинически документирован у пациентов с ВСС. Тем не менее, недавние исследования показали, что распространенность СД2 у взрослых пациентов с ВСС в настоящее время приближается к таковой у их здоровых афроамериканских коллег. То же исследование показало, что риск инсульта и общая заболеваемость у пациентов с ВСС и СД2 были значительно выше по сравнению с пациентами только с одним заболеванием. Крайне важно оценить и охарактеризовать эти потенциальные повышенные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта у детей с ВСС.

Точное измерение исходов при ВСС Для точной оценки связанных с массой тела факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта (т. е. гипертензии, гиперлипидемии и гипергликемии) у детей с ВСС необходимы исследования, в которых должным образом учитываются процессы в крови, связанные с заболеванием. В частности, люди с ВСС имеют более низкое системное артериальное давление по сравнению с людьми без ВСС. У взрослых с ВСС клинические проблемы наблюдаются при артериальном давлении на уровне 90-го процентиля или выше. При использовании 90-го процентиля частота артериальной гипертензии у взрослых с ВСС (40%) такая же, как и у их здоровых коллег. Таким образом, рекомендуется оценивать значения артериального давления относительно более низких значений, ожидаемых для пациентов с ВСС, и использовать нижний порог ≥ 90-го процентиля для определения «относительной гипертензии» у лиц с ВСС. К сожалению, в настоящее время нет опубликованных возрастных, половых и ростовых норм артериального давления у молодых людей с ВСС. Чтобы четко охарактеризовать связь между массовым статусом и повышенным артериальным давлением, в текущем исследовании будут использоваться опубликованные нормы артериального давления по возрасту, полу и росту для здоровых молодых людей без ВСС, но определена относительная гипертония (первичный результат) ≥ 90-го процентиля.

Избыточный вес/ожирение связано с нарушением толерантности к глюкозе и является сильным предиктором развития СД2, повышающего риск сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта. В частности, раннее развитие СД2 приводит к значительным микрососудистым и макрососудистым осложнениям в раннем взрослом возрасте. Наибольший риск нарушения толерантности к глюкозе у детей связан с массовым статусом (избыточная масса тела и ожирение) и семейным анамнезом избыточной массы тела и ожирения. Рекомендуется проводить скрининг на гипергликемию и резистентность к инсулину у молодых людей из групп высокого риска, так как дети часто протекают бессимптомно. Комитеты экспертов и Американская диабетическая ассоциация одобрили использование уровня глюкозы в плазме натощак или HbA1c для скрининга лиц с избыточным весом или ожирением (ИМТ> 85-го процентиля), начиная с 10-летнего возраста. Однако использование HbA1c для тестирования толерантности к глюкозе при ВСС не является надежным из-за укороченной продолжительности жизни эритроцитов при ВСС. Таким образом, пациентам с ВСС рекомендуется измерять уровень глюкозы натощак и уровень фруктозамина в сыворотке. Фруктозамин является гликированным белком и предсказывает уровень глюкозы в течение примерно 3-4 недель и будет использоваться в качестве основного показателя гипергликемии (вторичный результат) в текущем исследовании.

Как и в случае с более низким системным артериальным давлением, исторически было показано, что люди с ВСС имеют низкий уровень холестерина из-за высокого уровня гемолиза и потребления липидов для синтеза новых мембран. Предполагаемая общая распространенность дислипидемии у всех детей в США составляет 20,3% и увеличивается до 42,9% у молодежи с ожирением. С текущими методами лечения, снижающими гемолиз и общий оборот эритроцитов, неизвестно, начнет ли медицинское сообщество наблюдать увеличение гиперлипидемии (вторичный результат) у педиатрических пациентов с ВСС.

Ключевые факторы риска избыточной массы тела/ожирения Хотя причины развития избыточной массы тела/ожирения в педиатрической популяции в целом многогранны, энергетический дисбаланс (например, потребление большего количества калорий, чем при физической активности) имеет наибольшую исследовательскую поддержку и определенные области для вмешательства. Дети тратят около 15 минут в день на физическую активность от умеренной до высокой, что намного меньше, чем 60 минут в день, рекомендованные национальными властями. Дети также проводят более 85% своего времени в сидячем положении, что связано с повышенным весом. Кроме того, очень немногие дети придерживаются диеты, соответствующей национальным рекомендациям, и вместо этого потребляют большие порции высококалорийных, бедных питательными веществами продуктов и подслащенных сахаром напитков, которые связаны с увеличением веса и ожирением. Эти проблемы особенно серьезны в Миссисипи, где самый высокий уровень физической активности и ожирения в США. Кроме того, афроамериканская молодежь демонстрирует самый высокий уровень малоподвижной активности. Наконец, семейный анамнез ожирения, гипертонии, гиперлипидемии, СД2 и материнского анамнеза диабета во время беременности в значительной степени связаны с повышенным риском избыточного веса/ожирения у детей.

Чтобы начать устранение этих пробелов в знаниях, исследователи оценят артериальное давление, гиперлипидемию и гипергликемию у детей с ВСС с избыточным весом/ожирением по сравнению с детьми с ВСС с недостаточным/нормальным весом. Мы дополнительно оценим диету, физические упражнения и семейный анамнез как ключевые факторы риска избыточного веса/ожирения, гипертонии, гиперлипидемии и гипергликемии в этой популяции. Если будет обнаружен повышенный риск артериальной гипертензии, гиперлипидемии и/или гипергликемии, связанный с избыточной массой тела/ожирением, в будущих проспективных исследованиях будет важно изучить клиническое влияние на традиционные осложнения ВСС, включая сердечно-сосудистые заболевания, инсульт, вазоокклюзионные кризы, острый грудной синдром и невропатии. Эти знания будут иметь решающее значение, поскольку артериальная гипертензия, гиперлипидемия и гипергликемия являются факторами риска, которые можно изменить с помощью фармакологического вмешательства и/или изменения образа жизни, например, диетического консультирования и физических упражнений. Эти новые знания могут привести к обновлению рекомендаций по скринингу, поскольку в настоящее время нет стандартизированных руководств по скринингу гипертонии, гиперлипидемии и гипергликемии у детей с ВСС.

Фаза планирования: первая фаза исследования будет включать 2 месяца обучения медсестер-исследователей, получение материалов для исследования и окончательное утверждение IRB (которое будет представлено в течение двух недель после подачи заявки на грант). Наша команда ожидает начала регистрации участников в октябре 2020 года и планирует завершить регистрацию к августу 2021 года. Набор в исследование будет происходить в течение 8 месяцев из 1-летнего периода обучения. Последние два месяца проекта будут посвящены анализу данных, подготовке рукописи и дополнительным заявкам на гранты.

Участники исследования (N=200): Детская серповидно-клеточная клиника УГМК — единственная специализированная педиатрическая клиника сердечно-сосудистых заболеваний в Миссисипи. Это одна из крупнейших педиатрических программ SCD в странах, ежегодно обслуживающая около 800 пациентов по всему штату Миссисипи. Детская клиника SCD проводится два раза в неделю в главном кампусе УГМК в Джексоне, штат Массачусетс. Существует также многопрофильная клиника, работающая два раза в месяц, и вспомогательные клиники в Хаттисберге, Меридиане и Галфпорте, штат Массачусетс. Педиатрические пациенты и основной опекун/родитель (родитель) (старше 21 года) будут набраны из основного кампуса УГМК. В 2019 году в клинике наблюдалось около 300 детей с ВСС в возрасте от 10 до 19 лет. Д-р Макнолл и д-р Карлсон имеют примерно 80%-й коэффициент привлечения к однократным исследованиям в этой популяции. Таким образом, исследователи не ожидают каких-либо трудностей с набором участников для текущего перекрестного исследования.

Наша команда наберет 60 молодых людей с недостаточным/нормальным весом и 60 молодых людей с избыточным весом/ожирением, а также родителя для каждого молодого человека.

Биологическая переменная: Следующие биологические переменные будут извлечены из электронной медицинской карты участников (EHR): возраст, пол, генотип SCD и пубертатный статус в соответствии с критериями стадии Таннера. Стадия Таннера будет определена обычным врачом при посещении клиники и извлечена из электронной медицинской карты. ВСС встречается в равной степени у мужчин и женщин. Таким образом, мужчины и женщины будут набраны в равном количестве.

Методы: Набор: Все процедуры исследования будут завершены на регулярном назначении гематолога. Медсестра-координатор-исследователь SCD позвонит потенциально подходящим семьям (в зависимости от возраста, генотипа SCD и истории посещений клиники) за один-три дня до их визита в клинику, поскольку молодежь должна прийти натощак для проведения лабораторных анализов, связанных с исследованием, во время их назначения. Если семьи заинтересованы в исследовании, процедура будет объяснена по телефону. Медсестра-координатор-исследователь будет присутствовать в клинике в день приема подростка, чтобы подробно объяснить процедуры, зарегистрировать молодых участников и родителей и получить письменное информированное согласие, разрешение и согласие. Процедуры: после предоставления согласия родитель заполняет две электронные анкеты в REDCap на iPad (заполнение занимает 5–15 минут). Одним из вопросников будет инструмент скрининга семейного питания и физической активности (FNPA) для оценки питания и физических упражнений молодежи. Второй вопросник будет представлять собой оценку семейного анамнеза наиболее распространенных семейных факторов риска избыточного веса/ожирения и сопутствующих заболеваний. Измерение артериального давления будет проводиться три раза в соответствии с новым отчетом рабочей группы 2004 года о высоком кровяном давлении у детей и подростков. Затем молодые участники завершат сбор крови для исследования во время регулярных плановых клинических заборов крови из вены (15 минут).

Оценки: z-показатель индекса массы тела (z-показатель ИМТ) будет рассчитываться во время исследовательского визита с использованием роста (см) и веса (кг). Обученные медсестры будут измерять рост с точностью до 0,1 см с помощью стандартного ростомера и вес с точностью до 0,1 кг на калиброванных электронных весах, в то время как дети будут одеты в легкую одежду и босиком. Затем ИМТ будет рассчитан путем деления веса в килограммах на рост в квадратных метрах (кг/м2), а затем преобразован в z-показатель ИМТ на основе возрастных и гендерных норм. Процентиль ИМТ будет нанесен на карту в соответствии с текущими рекомендациями Детского центра по контролю заболеваний, при этом недостаточный вес определяется как <5-й процентиль, нормальный вес определяется как 5-85-й процентиль, избыточный вес определяется как ИМТ >85-го процентиля, а ожирение определяется как >95-й процентиль.

Измерения артериального давления: показатели систолического и диастолического артериального давления будут измеряться в соответствии с рекомендациями Нового отчета рабочей группы по высокому кровяному давлению у детей и подростков за 2004 г. с использованием манжеты надлежащего размера с регулярно откалиброванными автоматическими мониторами артериального давления (SphygmoCor, версия 8.0, AtCor Medical). . Подросток будет удобно сидеть в состоянии покоя в течение 5 минут, поставив ноги на пол. Измерения будут проводиться на недоминантной руке, поддерживаемой на уровне сердца, и будут проводиться 3 раза с интервалом в одну минуту. Первый показатель будет использоваться в целях адаптации, а среднее значение второго и третьего показателей будет записано и использовано для анализа. или включить данные для каждого года возраста отдельно. Предгипертензия, называемая относительной гипертензией при ВСС, определяется как артериальное давление выше 90-го процентиля, но ниже 95-го процентиля. Эта новая клиническая рекомендация по использованию артериального давления 90-го процентиля для определения артериальной гипертензии при ВСС у детей будет использоваться в текущем исследовании.

Артериальное давление для всех участников будет классифицировано с использованием Рабочей группы по детям и подросткам Национальной программы обучения высокому кровяному давлению (NHBPEP). Для нашего исследования (1) нормотензивное будет назначено пациентам с систолическим артериальным давлением <90-го процентиля и (2) гипертензивное будет указано как любой пациент с артериальным давлением> 90-го процентиля для возраста, пола и роста.

Лабораторные заборы крови: периферическая кровь (10 мл) будет собираться во время плановых заборов крови в зеленые и красные пробирки с гепарином. Кровь отправят в лабораторию УГМК на анализ, а лабораторный анализ отправят в Mayo Clinic Laboratories. Будут получены следующие лабораторные анализы: общий анализ крови, количество ретикулоцитов, панель липидов, глюкоза натощак и фруктозамин. Общий анализ крови, количество ретикулоцитов и уровень глюкозы — это лабораторные анализы, которые проводятся на регулярных плановых приемах в рамках поддерживающей терапии ВСС. Панель липидов и фруктозамин являются дополнительными тестами.

Гиперлипидемия: панель липидов натощак, которая включает общий холестерин, ЛПНП, ЛПВП и триглицериды, будет получена из образцов крови каждого участника. Каждый участник будет классифицирован в 1 из 3 групп риска по панели общего холестерина и липидов ЛПНП. Группы риска определяются следующим образом: (1) приемлемый уровень ЛПНП <170 мг/дл и <110 мг/дл (2) пограничный уровень 170–199 мг/дл и 110–129 мг/дл и (3) высокий уровень >200 мг/дл. и >130 мг/дл для общего холестерина и ЛПНП соответственно. Уровни ЛПВП и триглицеридов будут стратифицированы по процентилю в зависимости от возраста и пола. Все референтные уровни соответствуют рекомендациям AAP по скринингу липидов, которые были адаптированы из исследования педиатрической распространенности клиники исследований липидов.

Гипергликемия: для оценки гипергликемии будут использоваться как глюкоза натощак, так и фруктозамин в сыворотке. Участники будут разделены на категории по уровню глюкозы натощак: (1) нормальный уровень глюкозы 80-100 мг/дл (2) повышенный уровень глюкозы 101-125 мг/дл (3) гипергликемия >126 мг/дл. Нарушение уровня глюкозы натощак включало всех субъектов с уровнем глюкозы > 100 мг/дл. Уровни фруктозамина в сыворотке подразделяются на (1) нормальные уровни 203-263 мкмоль/л и (2) повышенные >263 мкмоль/л.

Анкеты: Родители-участники должны заполнить приведенные ниже анкеты. Опрос о питании и физических упражнениях: родители заполняют инструмент скрининга из 20 вопросов о питании и физической активности семьи (FNPA) для оценки питания и физических упражнений молодежи. Инструмент FNPA был разработан в Университете штата Айова в сотрудничестве с Академией питания и диетологии после всестороннего анализа данных, изучающего влияние физической активности, занятий спортом, просмотра телевидения и видеоигр на их влияние на ожирение у детей. Первоначальная проверка была проведена на выборке из 854 детей и их родителей в Де-Мойне, штат Айова. Корреляционный анализ и логистическая регрессия использовались для изучения ассоциаций между факторами FNPA и связи между этими факторами и статусом массы тела ребенка. Были обнаружены значимые корреляции между ИМТ и семью из десяти конструктов (завтрак/семейный прием пищи, моделирование питания, потребление высококалорийных напитков, телевизор в спальне, физическая активность родителей, физическая активность ребенка и режим сна), а также между ИМТ и общим Оценка ФНПА.

Опрос семейного анамнеза: родители заполняют краткий семейный анамнез наиболее распространенных семейных рисков избыточного веса и ожирения, которые включают: материнский анамнез ИМТ выше 85-го процентиля, материнский анамнез гестационного диабета, семейный анамнез избыточного веса/ожирения, семейный анамнез артериальной гипертензии, сердечно-сосудистых заболеваний, высокого уровня холестерина и СД2.

Обзор медицинской карты: В дополнение к указанным выше биологическим переменным из ЭУЗ участников во время текущего визита в клинику будут извлечены следующие переменные: демографические данные (раса, страховой плательщик), история острого грудного заболевания, астма, обструктивное апноэ во сне, аваскулярный некроз и инсульт, лекарства, оценка тяжести заболевания, рассчитанная на основе количества посещений отделения неотложной помощи и госпитализаций за последние 3 года. ИМТ и клинические результаты лабораторных визитов (гемоглобин, количество ретикулоцитов, случайная глюкоза не натощак) за последние 3 года.

Потенциальные проблемы и альтернативные стратегии: набор и удержание. Несмотря на COVID-19, все педиатрические SCD работают в очном режиме на полную мощность. Чтобы максимизировать набор и удержание, координатор исследовательской медсестры адаптирует материалы и стратегии набора (например, учебную брошюру, наглядные пособия и подтверждение транспортировки Medicaid на прием). Исследователи будут использовать компенсацию и методологии (исследования в сочетании с врачебными назначениями), эффективные для набора ≥80% в предыдущих перекрестных исследованиях с этой популяцией [например, Физическая активность и боль у молодых людей с серповидноклеточной анемией. Хотя исследователи не предвидят проблем с наймом, команда планирует добавить сателлитные клиники Меридиан и Хаттисберг, если в 3-м месяце набор будет на 30% ниже запланированного. Возрастной диапазон. Другой потенциальной проблемой является широкий возрастной диапазон от 10 до 19 лет, при этом разница в весе может быть связана с пубертатной стадией Таннера. Чтобы устранить эти биологические несоответствия, возраст будет стратифицирован в равных количествах во время набора (10-14 лет и 15-19 лет), а пубертатная стадия Таннера будет контролироваться в анализах. Наконец, молодые участники могут отказаться от забора крови, измерения веса/роста или измерения артериального давления. Тем не менее, это стандартные медицинские процедуры, с которыми педиатрическая группа пациентов хорошо знакома к 10-летнему возрасту. Наша клиника регулярно использует забор крови под контролем УЗИ, чтобы уменьшить количество уколов иглой, необходимых для получения адекватного образца крови. Кроме того, будут предприняты все усилия для использования обезболивающего крема с лидокаином и отвлечения внимания во время забора крови для молодых людей, которые выражают беспокойство по поводу забора крови из вены.

Мощность статистического анализа и размер выборки: Статистический анализ будет проводиться с помощью биостатистического ядра MCCTR (Сет Лиретт, доктор философии). Г*мощность 3.0.10 априорный анализ мощности хи-квадрат показал, что размер выборки из 100 молодых людей (50 на группу веса и статуса) обеспечит мощность более 90% для выявления различий в уровне распространенности относительной гипертензии (первичный результат) у молодых людей с ВСС, которые имеют избыточный вес/ожирение по сравнению с молодыми людьми с ВСС, имеющими недостаточный/нормальный вес. Ожидаемый большой размер эффекта (0,8) для анализа мощности основан на уровне распространенности 4,5% артериальной гипертензии среди афроамериканской молодежи 10–19 лет, страдающей ожирением, по сравнению с уровнем распространенности относительной гипертензии 40,2% у молодых взрослых афроамериканцев. 18-20 лет с ВСС.

Истощение и недостающие данные: Исследователи ожидают, что небольшая часть (примерно 5%) непригодных лабораторных данных из-за клинических трудностей с забором крови (например, медсестра не может взять достаточное количество крови). Основываясь на приведенном выше анализе мощности, общая целевая выборка из N = 100 молодых людей обеспечит достаточно большой размер выборки, чтобы учесть этот тип случайных отсутствующих лабораторных данных. Анкеты будут проверены координатором медицинской сестры исследования на предмет полноты до завершения исследования. Случайно отсутствующие данные вопросника будут обработаны или импутированы с использованием рекомендаций авторов или стратегий условного импутирования.

Аналитический план Цель 1: Статистический анализ будет выполняться в SPSS 26.0 или Stata 15.0. Показатели распространенности гипертензии, гиперлипидемии и гипергликемии будут рассчитаны для двух групп исследования. С помощью серии непараметрических точных тестов Фишера будет изучена распространенность артериальной гипертензии, гиперлипидемии и гипергликемии у педиатрических пациентов с ВСС с избыточной массой тела или ожирением (т. имеют ИМТ от 1-го до 84-го процентиля) аналоги, учитывающие пубертатную стадию Таннера.

Аналитический план Цель 2: серия логистических регрессий позволит изучить дифференциальное влияние (отношение шансов) диеты, физических упражнений и семейного анамнеза избыточной массы тела/ожирения на риск изменения массы тела, гипертонии, гиперлипидемии и гипергликемии у молодых людей с ВСС, контролируя для стадии полового созревания Таннера.