Obezita u dětské srpkovité anémie: nový fenomén

VÝZNAM Srpkovitá anémie (SCD) je nejběžnější genetická porucha na světě a ve Spojených státech (USA), přičemž přibližně 1 ze 13 Afroameričanů se narodil se srpkovitou anémií a přibližně 100 000 jedinců v současnosti žije se SCD. U tohoto onemocnění se nepravidelně tvarované červené krvinky (RBC) nazývané srpkovité červené krvinky zachycují v mikrocirkulaci, čímž způsobují ischemické poškození orgánů v celém těle. V důsledku chronické hemolýzy (rozbití červených krvinek) mají pacienti s SCD tradičně vysokou bazální rychlost metabolismu a zvýšenou spotřebu energie (měřenou klidovým výdejem energie) v důsledku rychlé produkce nových červených krvinek. Proto pacienti s SCD měli tendenci mít podváhu a nevyskytovali se u nich komorbidity související s hmotností, jako je hypertenze, dyslipidémie a hyperglykémie. V posledních letech došlo k významnému zlepšení v lékařské péči o pacienty s SCD, což vedlo ke zlepšení morbidity a mortality a prodloužení délky života. S těmito pokroky v lékařské péči začal nedávný výzkum popisovat zvýšený výskyt nadváhy a obezity u dětských i dospělých pacientů s SCD. Pilotní data našeho výzkumného týmu v Mississippi ukazují, že 24 % našich dětských pacientů s SCD má nadváhu nebo obezitu, definovanou jako index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 85. percentil. Nadváha a obezita je novým medicínským fenoménem v SCD.

Dvě hlavní příčiny úmrtí u jedinců s SCD jsou kardiovaskulární onemocnění a mrtvice. V roce 1973 odhadl Lemuel Whitley Diggs střední přežití jedinců s SCD na 14,3 let, přičemž 20 procent úmrtí se vyskytlo v prvních 2 letech života. V důsledku zlepšené lékařské péče však pacienti s SCD žijí déle. V roce 1994 se průměrná délka života zvýšila na 42–48 let pro nejzávažnější SCD genotyp HbSS a 60–68 let pro méně závažný genotyp SCD HbSC. Vzhledem k tomu, že pacienti s SCD nežijí déle a nadváha a obezita jsou novým fenoménem SCD, existuje jen velmi málo znalostí o jeho klinickém dopadu na vyvolávající rizikové faktory (tj. hypertenze, hyperlipidemie a hyperglykémie) pro kardiovaskulární onemocnění, mrtvici a celkovou morbiditu. .

Dvě dosud publikované studie byly u dospělých s SCD a dokumentují, že nadváha a obezita jsou spojeny s metabolickým syndromem, hypertenzí a dyslipidémií, což vede k vyššímu riziku kardiovaskulárních onemocnění a mrtvice. Diabetes 2. typu (T2D) nebyl historicky klinicky dokumentován u pacientů s SCD. Nedávné studie však ukázaly, že prevalence T2D u dospělých pacientů s SCD se nyní blíží prevalenci jejich zdravých afroamerických protějšků. Stejná studie ukázala, že riziko cévní mozkové příhody a celková morbidita u pacientů s SCD i T2D byly významně vyšší ve srovnání s pacienty s pouze jedním onemocněním. Je kriticky důležité posoudit a charakterizovat tyto potenciální zvýšené rizikové faktory kardiovaskulárního onemocnění a cévní mozkové příhody u pediatrických pacientů s SCD.

Přesné měření výsledků u SCD Aby bylo možné přesně posoudit rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění a mrtvice související s hmotností (tj. hypertenze, hyperlipidémie a hyperglykémie) u dětských pacientů s SCD, je zapotřebí výzkum, který se vhodně přizpůsobí krevním procesům souvisejícím s onemocněním. Konkrétně jedinci s SCD mají nižší systémový krevní tlak ve srovnání s jedinci bez SCD. U dospělých s SCD jsou pozorovány klinické problémy s krevním tlakem na nebo vyšším než 90. percentil. Při použití 90. percentilu jsou míry hypertenze u dospělých s SCD (40 %) podobné jako u jejich zdravých protějšků. Doporučuje se tedy, aby byly hodnoty krevního tlaku hodnoceny ve vztahu k nižším hodnotám očekávaným u pacientů s SCD a aby se pro definici „relativní hypertenze“ u jedinců s SCD použila nižší práh ≥ 90. percentil. Bohužel v současné době neexistují žádné publikované normy pro věk, pohlaví a výšku krevního tlaku u mládeže s SCD. Pro robustní charakterizaci vztahu mezi hmotnostním stavem a zvýšeným krevním tlakem bude současná studie využívat publikované normy krevního tlaku podle věku, pohlaví a výšky pro zdravé mladé lidi bez SCD, ale definuje relativní hypertenzi (primární výsledek) ≥ 90. percentil.

Nadváha/obezita je spojena s poruchou glukózové intolerance a je silným prediktorem rozvoje T2DM, který zvyšuje riziko kardiovaskulárních onemocnění a mrtvice. Konkrétně časný rozvoj T2DM vede k významným mikrovaskulárním a makrovaskulárním komplikacím v časné dospělosti. Největším rizikem poruchy glukózové tolerance u dětí je hmotnostní stav (nadváha a obezita) a rodinná anamnéza nadváhy a obezity. U rizikové mládeže se doporučuje screening hyperglykémie a inzulinové rezistence, protože děti jsou často asymptomatické. Odborné komise a American Diabetes Association schválily použití plazmatické glukózy nalačno nebo HbA1c pro screening těch, kteří mají nadváhu nebo obezitu (BMI > 85. percentil), zírající ve věku 10 let. Použití HbA1c pro testování glukózové tolerance u SCD však není spolehlivé kvůli zkrácené délce života červených krvinek u SCD. Proto se u pacientů s SCD doporučují hladiny glukózy nalačno a sérový fruktosamin. Fruktosamin je glykovaný protein a předpovídá hladiny glukózy po dobu přibližně 3-4 týdnů a bude použit jako primární měřítko hyperglykémie (sekundární výsledek) v současné studii.

Podobně jako u nižšího systémového krevního tlaku, u jedinců s SCD bylo historicky prokázáno, že mají nízké hladiny cholesterolu v důsledku vysokých úrovní hemolýzy a spotřeby lipidů pro novou syntézu membrán. Odhadovaná celková prevalence dyslipidémie u všech dětí v USA je 20,3 % a zvyšuje se na 42,9 % u mládeže s obezitou. Při současné léčbě snižující hemolýzu a celkový obrat červených krvinek není známo, zda lékařská komunita začne pozorovat nárůst hyperlipidémie (sekundární výsledek) u dětských pacientů s SCD.

Klíčové rizikové faktory pro nadváhu/obezitu Ačkoli jsou důvody pro rozvoj nadváhy/obezity v běžné dětské populaci mnohostranné, energetická nerovnováha (např. konzumace většího množství kalorií než fyzická aktivita) má největší podporu výzkumu a identifikovala oblasti pro intervenci. Děti tráví asi 15 minut denně středně až intenzivní fyzickou aktivitou, což je mnohem méně než národní doporučení 60 minut denně. Děti také tráví více než 85 % svého času sedavými činnostmi, což je spojeno se zvýšenou hmotností. Kromě toho jen velmi málo dětí konzumuje stravu v souladu s národními směrnicemi a místo toho konzumuje velké porce vysoce kalorických potravin chudých na živiny a nápojů slazených cukrem, které jsou všechny spojovány s přibíráním na váze a obezitou. Tyto problémy jsou obzvláště závažné v Mississippi, kde je nejvyšší míra fyzické nečinnosti a obezity v USA. Kromě toho afroamerická mládež vykazuje nejvyšší míru sedavé aktivity. Konečně rodinná anamnéza obezity, hypertenze, hyperlipidemie, T2D a diabetu u matky během těhotenství jsou významně spojeny se zvýšeným rizikem nadváhy/obezity dětí.

Aby výzkumníci začali řešit tyto mezery ve znalostech, vyhodnotí krevní tlak, hyperlipidémii a hyperglykémii u pediatrických pacientů s SCD, kteří mají nadváhu/obezitu, ve srovnání s pediatrickými pacienty s SCD, kteří mají podváhu/normální hmotnost. Dále budeme hodnotit dietu, cvičení a rodinnou anamnézu jako klíčové rizikové faktory nadváhy/obezity, hypertenze, hyperlipidémie a hyperglykémie u této populace. Pokud bude zjištěno zvýšené riziko hypertenze, hyperlipidémie a/nebo hyperglykémie související s nadváhou/obezitou, bude důležité pro budoucí prospektivní studie zkoumat klinický dopad na tradiční komplikace SCD, včetně kardiovaskulárních onemocnění, mrtvice, vazookluzivních krizí, akutní hrudní syndrom a neuropatie. Tyto znalosti budou kriticky důležité, protože hypertenze, hyperlipidémie a hyperglykémie jsou rizikové faktory, které lze modifikovat farmakologickou intervencí a/nebo změnami životního stylu chování, jako je dietní poradenství a cvičení. Tyto nové poznatky mohou dále vést k aktualizovaným screeningovým doporučením, protože v současnosti neexistují žádné standardizované guidelines pro screening hypertenze, hyperlipidemie a hyperglykémie u dětských pacientů s SCD.

Fáze plánování: První fáze studie bude zahrnovat 2 měsíce na školení výzkumných sester, získání studijních materiálů a dokončení schválení IRB (které bude předloženo do dvou týdnů od předložení grantu). Náš tým předpokládá zahájení registrace účastníků v říjnu 2020 a plánuje dokončení registrace do srpna 2021. Nábor ke studiu bude probíhat po dobu 8 měsíců 1 roku studia. Poslední dva měsíce projektu budou věnovány analýze dat, přípravě rukopisu a dalším žádostem o grant.

Účastníci studie (N=200): Pediatrická klinika srpkovitých buněk UMMC je jedinou speciální pediatrickou klinikou SCD v Mississippi. Je to jeden z největších dětských programů SCD v zemích, který slouží přibližně 800 pacientům ročně v celém státě Mississippi. Pediatrická klinika SCD se koná dvakrát týdně v hlavním kampusu UMMC v Jacksonu, MS. K dispozici je také multidisciplinární klinika dvakrát měsíčně a satelitní kliniky v Hattiesburgu, Meridian a Gulfport, MS. Pediatričtí pacienti a primární pečovatel/rodič (rodič) (>21 let) se budou rekrutovat z hlavního kampusu UMMC. V roce 2019 bylo na klinice pozorováno přibližně 300 dětských pacientů s SCD ve věku 10–19 let. Dr. McNaull a Dr. Karlson mají v této populaci přibližně 80% nábor do výzkumných studií s jedinou návštěvou. Vyšetřovatelé tedy nepředpokládají žádné potíže s náborem pro současnou průřezovou studii.

Náš tým přijme 60 mladých lidí s podváhou/normální hmotností a 60 mladých lidí s nadváhou/obezitou spolu s rodičem pro každého z nich.

Biologická proměnná: Z elektronického zdravotního záznamu (EHR) účastníků budou extrahovány následující biologické proměnné: věk, pohlaví, genotyp SCD a pubertální stav podle kritérií Tannerova stadia. Tannerovo stadium určí běžný lékař při návštěvě kliniky a vyjme ho z EHR. SCD se vyskytuje stejně u mužů i žen. Muži a ženy tak budou rekrutováni ve stejném počtu.

Metody: Nábor: Všechny studijní procedury budou ukončeny na pravidelně plánované hematologické schůzce mládeže. Koordinátorka zdravotní sestry pro výzkum SCD zavolá potenciálně způsobilým rodinám (na základě věku, genotypu SCD a historie návštěv kliniky) jeden až tři dny před návštěvou kliniky, protože mladí lidé potřebují přijít na lačno kvůli laboratorním odběrům souvisejícím se studií. V případě zájmu rodin o studium pak budou postupy vysvětleny po telefonu. Koordinátorka výzkumné sestry bude přítomna na klinice v den jmenování mládeže, aby podrobně vysvětlila postupy, zapsala účastníky z řad mládeže a rodiče a získala písemný informovaný souhlas, povolení a souhlas. Postupy: Po poskytnutí souhlasu rodič vyplní dva elektronické dotazníky v REDCap na iPadech (5-15 minut na vyplnění). Jedním z dotazníků bude screeningový nástroj Rodinná výživa a fyzická aktivita (FNPA) pro hodnocení výživy a cvičení mládeže. Druhým dotazníkem bude vyhodnocení rodinné anamnézy nejčastějších rodinných rizikových faktorů nadváhy/obezity a jejích přidružených onemocnění. Měření krevního tlaku bude provedeno třikrát v souladu se zprávou Nové pracovní skupiny z roku 2004 o vysokém krevním tlaku u dětí a dospívajících. Mladí účastníci poté dokončí odběr studijní krve během pravidelně naplánovaných klinických odběrů krve venepunkcí (15 minut).

Hodnocení: Z-skóre indexu tělesné hmotnosti (BMI z-skóre) se vypočte při studijní návštěvě pomocí výšky (cm) a hmotnosti (kg). Vyškolené sestry změří výšku s přesností na 0,1 cm pomocí standardního Stadiometru a váhu s přesností na 0,1 kg na kalibrované elektronické váze, zatímco děti budou mít lehké oblečení a nebudou mít boty. BMI se pak vypočítá vydělením hmotnosti v kilogramech výškou v metrech čtverečních (kg/m2) a poté se převede na z-skóre BMI na základě věkových a genderových norem. Percentil BMI bude zmapován podle aktuálních pokynů Pediatric Center for Disease Control, s podváhou definovanou jako <5. percentil, normální hmotností 5-85. percentil, nadváhou definovanou jako BMI > 85. percentil a obezitou definovanou jako >95. percentil.

Měření krevního tlaku: Systolický a diastolický krevní tlak bude měřen podle doporučení Nové zprávy pracovní skupiny o vysokém krevním tlaku u dětí a dospívajících z roku 2004 s použitím správné velikosti manžety s rutinně kalibrovanými automatickými monitory krevního tlaku (SphygmoCor verze 8.0, AtCor Medical) . Mládež bude pohodlně sedět v klidu po dobu 5 minut s nohama na podlaze. Měření se provedou na nedominantní paži podepřené v úrovni srdce a provedou se 3krát s odstupem jedné minuty. První měření bude použito pro adaptační účely a průměr druhého a třetího měření bude zaznamenán a použit pro analýzy Medián a 90. percentil krevního tlaku u více než 1500 dětí s SCD byl již dříve publikován, ačkoli nebral v úvahu výšku nebo uveďte údaje pro každý rok věku jednotlivě. Prehypertenze, u SCD nazývaná relativní hypertenze, je definována jako krevní tlak vyšší než 90. percentil, ale nižší než 95. percentil. Toto nové klinické doporučení použití 90. percentilu krevního tlaku k definování hypertenze u pediatrické SCD bude použito v současné studii.

Krevní tlaky všech účastníků budou klasifikovány pomocí pracovní skupiny pro děti a dospívající v Národním vzdělávacím programu pro vysoký krevní tlak (NHBPEP). Pro naši studii (1) normotenzní bude přiřazena pacientům se systolickým krevním tlakem <90. percentil a (2) hypertenzní bude uvedena jako každý pacient s krevním tlakem >90. percentil pro věk, pohlaví a výšku.

Laboratorní odběry krve: Periferní krev (10 ml) bude odebírána při plánovaných odběrech krve do heparinizovaných zkumavek se zeleným a červeným uzávěrem. Krev bude odeslána do laboratoře v UMMC k analýze a laboratorní analýza bude odeslána do laboratoří Mayo Clinic Laboratories. Budou získány následující laboratorní analýzy: CBC, počet retikulocytů, lipidový panel, glukóza nalačno a fruktosamin. CBC, počet retikulocytů a glukóza jsou laboratorní testy, které se provádějí při pravidelných plánovaných schůzkách jako součást udržovací péče o SCD. Lipidový panel a fruktosamin jsou další testy.

Hyperlipidémie: Ze vzorků krve od každého účastníka bude získán lipidový panel nalačno, který zahrnuje celkový cholesterol, LDL, HDL a triglyceridy. Každý účastník bude zařazen do 1 ze 3 rizikových skupin pro celkový cholesterol a LDL lipidový panel. Rizikové skupiny jsou definovány následovně: (1) Přijatelná hladina <170 mg/dl a<110 mg/dl pro LDL (2) hraniční hladina 170–199 mg/dl a 110–129 mg/dl a (3) Vysoká hladina >200 mg/dl a >130 mg/dl pro celkový cholesterol, respektive LDL. Hladiny HDL a triglyceridů budou stratifikovány percentilem na základě věku a pohlaví. Všechny referenční hladiny jsou v souladu s pokyny pro screening lipidů z AAP, které byly upraveny z Lipid Research Clinic Pediatric Prevalence Study.

Hyperglykémie: Ke stanovení hyperglykémie bude odebrána glukóza nalačno i sérový fruktosamin. Účastníci budou rozděleni do kategorií podle glukózy nalačno: (1) Normální glukóza 80-100 mg/dl (2) Zvýšená glukóza 101-125 mg/dl (3) Hyperglykémie >126 mg/dl. Porucha glukózy nalačno zahrnovala všechny subjekty s glukózou > 100 mg/dl. Hladiny fruktosaminu v séru budou rozděleny do kategorií (1) Normální hladiny 203-263 umol/l a (2) zvýšené >263 umol/l.

Dotazníky: Rodiče vyplní níže uvedené dotazníky. Průzkum o jídle a cvičení: Rodiče vyplní 20 otázek o výživě rodiny a fyzické aktivitě (FNPA) screening tool k posouzení výživy a cvičení mládeže. Nástroj FNPA byl vyvinut na Iowské státní univerzitě ve spolupráci s Akademií výživy a dietetiky po komplexní analýze důkazů zkoumající vliv fyzické aktivity, účasti na sportu, sledování televize a videoher na jejich vliv na dětskou adipozitu. Prvotní ověření bylo provedeno na vzorku 854 dětí a jejich rodičů v Des Moines Iowa. Korelační analýza a logistická regrese byly použity ke zkoumání asociací mezi faktory FNPA a vztahu mezi těmito faktory a stavem hmotnosti dítěte. Byly nalezeny signifikantní korelace mezi BMI a sedmi z deseti konstruktů (snídaně/rodinná jídla, modelování výživy, vysoce kalorický příjem nápojů, televize v ložnici, fyzická aktivita rodičů, fyzická aktivita dítěte a spánkový plán), stejně jako mezi BMI a celkovým skóre FNPA.

Průzkum rodinné anamnézy: Rodiče vyplní krátký průzkum rodinné anamnézy o nejčastějších rodinných rizicích nadváhy a obezity, která zahrnují: BMI matky vyšší než 85. percentil, anamnézu gestačního diabetu u matky, rodinnou anamnézu nadváhy/obezity, rodinnou anamnézu. hypertenze, kardiovaskulárních onemocnění, vysokého cholesterolu a T2DM.

Přehled lékařského diagramu: Kromě výše uvedených biologických proměnných budou z účastníků EHR z aktuální návštěvy kliniky extrahovány následující proměnné: demografické údaje (rasa, plátce pojištění), anamnéza akutního hrudníku, astma, obstrukční spánková apnoe, avaskulární nekróza a cévní mozková příhoda, léky, skóre závažnosti onemocnění vypočítané na základě počtu návštěv ED a hospitalizací během posledních 3 let. BMI a laboratorní výsledky klinické návštěvy (hemoglobin, počet retikulocytů, náhodná glukóza mimo lačno) za poslední 3 roky.

Potenciální problémy a alternativní strategie: Nábor a udržení. Navzdory COVID-19 jsou všechna dětská SCD v provozu osobně na plný výkon. Aby se maximalizoval nábor a udržení, koordinátor studijní sestry přizpůsobí náborové materiály a strategie (např. studijní brožuru, vizuální pomůcky a potvrzení přepravy Medicaid na schůzku). Vyšetřovatelé použijí kompenzaci a metodiky (výzkum spojený s lékařskými schůzkami) účinné pro ≥80% nábor v předchozích průřezových studiích s touto populací [např. Fyzická aktivita a bolest u mládeže se srpkovitou anémií. I když vyšetřovatelé neočekávají problémy s náborem, tým plánuje přidat satelitní kliniky Meridian a Hattiesburg, pokud budou 30 % pod cíli náboru ve 3. měsíci. Věkové rozmezí. Dalším potenciálním problémem je široké věkové rozmezí 10-19 let, přičemž rozdíly v hmotnosti mohou být způsobeny pubertálním Tannerovým stádiem. K vyřešení těchto biologických zmatků bude věk během náboru stratifikován na stejný počet (10-14 let a 15-19 let) a v analýzách bude kontrolováno pubertální Tannerovo stadium. Nakonec mohou mladí účastníci odmítnout odběr krve, měření hmotnosti/výšky nebo měření krevního tlaku. Jedná se však o standardní lékařské postupy, které tato populace dětských pacientů do 10 let věku velmi dobře zná. Naše klinika běžně používá ultrazvukem řízené odběry krve, aby se snížil počet vpichů jehel potřebných k získání adekvátního vzorku krve. Kromě toho bude vynaloženo veškeré úsilí na použití lidokainového znecitlivujícího krému a rozptýlení během odběrů krve pro mladé lidi, kteří vyjadřují úzkost ohledně odběru krve venepunkcí.

Statistické analýzy Výkon a velikost vzorku: Statistické analýzy budou prováděny s MCCTR Biostatistical Core (Seth Lirette, PhD). G*Power 3.0.10 chí-kvadrát a-priori analýzy síly specifikovaly, že velikost vzorku 100 mladých lidí (50 na skupinu s hmotnostním statusem) poskytne více než 90% sílu pro detekci rozdílů v míře prevalence relativní hypertenze (primární výsledek) u mládeže s SCD, která mají nadváhu/obezitu oproti mladistvým s SCD, kteří mají podváhu/normální hmotnost. Předpokládaná velikost velkého účinku (0,8) pro analýzy síly je založena na 4,5% míře prevalence hypertenze u afroamerické mládeže ve věku 10-19 let, která byla obézní, ve srovnání s mírou prevalence 40,2% u relativní hypertenze u mladých dospělých Afroameričanů. 18-20 let s SCD.

Opotřebení a chybějící data: Vyšetřovatelé předpokládají malou část (přibližně 5 %) nepoužitelných laboratorních dat kvůli klinickým potížím s odběrem krve (např. sestra není schopna odebrat dostatek krve). Na základě výše uvedených silových analýz poskytne celkový cílový vzorek N=100 mladých lidí dostatečně velký vzorek, aby bylo možné zohlednit tento typ náhodně chybějících laboratorních dat. Úplnost dotazníků bude před ukončením studia zkontrolována koordinátorkou studijní sestry. Náhodně chybějící data z dotazníku budou zpracována nebo imputována pomocí doporučení autora nebo strategií průměrné imputace.

Analytický plán Cíl 1: Statistické analýzy budou počítány v SPSS 26.0 nebo Stata 15.0. Míry prevalence hypertenze, hyperlipidémie a hyperglykémie budou vypočteny pro dvě studijní skupiny. Série neparametrických exaktních Fisherových testů bude zkoumat míru prevalence hypertenze, hyperlipidémie a hyperglykémie u dětských pacientů s SCD, kteří mají nadváhu nebo obezitu (tj. mají BMI ≥ 85. percentil) ve srovnání s jejich podváhou a normální hmotností (tj. mají BMI 1. až 84. percentil) protějšky, kontrolující Tannerovu pubertální fázi.

Analytický plán Cíl 2: Série logistických regresí prozkoumá rozdílný dopad (poměr šancí) diety, cvičení a rodinné anamnézy nadváhy/obezity na riziko pro váhový stav, hypertenzi, hyperlipidémii a hyperglykémii u mládeže s SCD, kontrolu pro Tannerovu pubertální fázi.