Obesidad en la enfermedad de células falciformes pediátrica: un nuevo fenómeno

SIGNIFICADO La enfermedad de células falciformes (SCD) es el trastorno genético más común en el mundo y en los Estados Unidos (EE. UU.), con aproximadamente 1 de cada 13 afroamericanos nacidos con rasgo de células falciformes y aproximadamente 100 000 personas que actualmente viven con SCD. En esta enfermedad, los glóbulos rojos (RBC) de forma irregular, denominados RBC falciformes, quedan atrapados en la microcirculación, lo que provoca daños isquémicos en los órganos de todo el cuerpo. Debido a la hemólisis crónica (ruptura de los glóbulos rojos), los pacientes con SCD tradicionalmente han tenido una tasa metabólica basal alta y un mayor consumo de energía (medido por el gasto de energía en reposo) como resultado de la rápida producción de nuevos glóbulos rojos. Por lo tanto, los pacientes con SCD tendían a tener bajo peso y no presentaban comorbilidades relacionadas con el peso, como hipertensión, dislipidemia e hiperglucemia. En los últimos años, ha habido una mejora significativa en el tratamiento médico de los pacientes con SCD, lo que ha dado como resultado una mejor morbilidad y mortalidad y una mayor esperanza de vida. Con estos avances en el manejo médico, investigaciones recientes han comenzado a describir mayores tasas de sobrepeso y obesidad en pacientes pediátricos y adultos con SCD. Los datos piloto de nuestro equipo de investigación en Mississippi muestran que el 24 % de nuestros pacientes pediátricos con SCD tienen sobrepeso o son obesos, definidos como índices de masa corporal (IMC) ≥ percentil 85. El sobrepeso y la obesidad es un fenómeno médico nuevo en la ECF.

Las dos principales causas de muerte en personas con SCD son las enfermedades cardiovasculares y los accidentes cerebrovasculares. En 1973, Lemuel Whitley Diggs estimó una mediana de supervivencia de 14,3 años para las personas con SCD, con un 20 por ciento de las muertes ocurriendo en los primeros 2 años de vida. Sin embargo, como resultado de una mejor gestión médica, los pacientes con SCD viven más tiempo. En 1994, la esperanza de vida había aumentado a 42-48 años para el genotipo HbSS de SCD más grave, y 60-68 años para el genotipo HbSC de SCD menos grave. Dado que los pacientes con SCD ya no viven más y el sobrepeso y la obesidad son un fenómeno nuevo en SCD, hay muy poco conocimiento sobre su impacto clínico en los factores de riesgo precipitantes (es decir, hipertensión, hiperlipidemia e hiperglucemia) para enfermedad cardiovascular, accidente cerebrovascular y morbilidad general. .

Los dos estudios publicados hasta la fecha se han realizado en adultos con SCD y documentan que el sobrepeso y la obesidad están asociados con el síndrome metabólico, la hipertensión y la dislipidemia, lo que resulta en un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y accidente cerebrovascular. Históricamente, la diabetes tipo 2 (T2D) no se ha documentado clínicamente en pacientes con SCD. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que la prevalencia de DT2 en pacientes adultos con SCD ahora se acerca a la de sus contrapartes afroamericanos sanos. El mismo estudio mostró que el riesgo de accidente cerebrovascular y la morbilidad general de los pacientes con SCD y T2D fue significativamente mayor en comparación con los pacientes con una sola enfermedad. Es de vital importancia evaluar y caracterizar estos posibles factores de riesgo aumentados de enfermedad cardiovascular y accidente cerebrovascular en pacientes pediátricos con SCD.

Medición precisa de los resultados en SCD Para evaluar con precisión los factores de riesgo relacionados con el peso para la enfermedad cardiovascular y el accidente cerebrovascular (es decir, hipertensión, hiperlipidemia e hiperglucemia) en pacientes pediátricos con SCD, se necesita investigación que se ajuste adecuadamente a los procesos sanguíneos relacionados con la enfermedad. Específicamente, las personas con SCD tienen presiones arteriales sistémicas más bajas en comparación con las personas sin SCD. En adultos con SCD, se observan problemas clínicos con presiones arteriales iguales o superiores al percentil 90. Cuando se utiliza el percentil 90, las tasas de hipertensión son similares en adultos con SCD (40%) a las de sus contrapartes sanas. Por lo tanto, se recomienda que los valores de presión arterial se evalúen en relación con los valores más bajos esperados para pacientes con SCD, y que se use un umbral más bajo de ≥ percentil 90 para definir "hipertensión relativa" en individuos con SCD. Desafortunadamente, no existen normas publicadas actuales correspondientes a la edad, el sexo y la altura para la presión arterial en jóvenes con SCD. Para caracterizar sólidamente la asociación entre el estado del peso y la presión arterial elevada, el presente estudio utilizará las normas de presión arterial publicadas para la edad, el sexo y la altura para jóvenes sanos sin SCD, pero definirá la hipertensión relativa (resultado principal) ≥ percentil 90.

El sobrepeso/obesidad se asocia con intolerancia a la glucosa alterada y es un fuerte predictor del desarrollo de DM2, lo que aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular y accidente cerebrovascular. Específicamente, el desarrollo temprano de T2DM conduce a complicaciones microvasculares y macrovasculares significativas en la edad adulta temprana. Los mayores riesgos de alteración de la tolerancia a la glucosa en los niños son el estado del peso (sobrepeso y obesidad) y los antecedentes médicos familiares de sobrepeso y obesidad. Se recomienda la detección de hiperglucemia y resistencia a la insulina en jóvenes de alto riesgo, ya que los niños a menudo son asintomáticos. Los comités de expertos y la Asociación Estadounidense de Diabetes han respaldado el uso de glucosa plasmática en ayunas o HbA1c para la detección de personas con sobrepeso u obesidad (IMC> percentil 85), a partir de los 10 años de edad. Sin embargo, el uso de HbA1c para la prueba de tolerancia a la glucosa en SCD no es confiable debido a la vida más corta de los glóbulos rojos en SCD. Por lo tanto, se recomiendan niveles de glucosa en ayunas y fructosamina sérica para pacientes con SCD. La fructosamina es una proteína glicosilada y predice los niveles de glucosa durante un período de aproximadamente 3 a 4 semanas y se utilizará como medida principal de hiperglucemia (resultado secundario) en el estudio actual.

De manera similar a la presión arterial sistémica más baja, históricamente se ha demostrado que las personas con SCD tienen niveles bajos de colesterol debido a los altos niveles de hemólisis y al consumo de lípidos para la síntesis de nuevas membranas. La prevalencia general estimada de dislipidemia en todos los niños en los EE. UU. es del 20,3 % y aumenta al 42,9 % en los jóvenes con obesidad. Con los tratamientos actuales que disminuyen la hemólisis y el recambio general de glóbulos rojos, se desconoce si la comunidad médica comenzará a ver un aumento de la hiperlipidemia (resultado secundario) en pacientes pediátricos con SCD.

Factores de riesgo clave para el sobrepeso/obesidad Aunque las razones para el desarrollo de sobrepeso/obesidad en la población pediátrica general son multifacéticas, el desequilibrio energético (p. ej., consumir más calorías que las ejercidas a través de la actividad física) tiene el mayor apoyo de investigación y áreas identificadas para la intervención. Los niños dedican unos 15 minutos al día a la actividad física de moderada a vigorosa, mucho menos que las recomendaciones nacionales de 60 minutos al día. Los niños también pasan más del 85% de su tiempo en actividades sedentarias, lo que se asocia con un mayor peso. Además, muy pocos niños comen una dieta consistente con las pautas nacionales y, en cambio, consumen grandes porciones de alimentos ricos en calorías y bajos en nutrientes y bebidas azucaradas, todos los cuales están asociados con el aumento de peso y la obesidad. Estos problemas son especialmente graves en Mississippi, que tiene las tasas más altas de inactividad física y obesidad en los EE. UU. Además, los jóvenes afroamericanos muestran las tasas más altas de actividad sedentaria. Finalmente, los antecedentes familiares de obesidad, hipertensión, hiperlipidemia, T2D y los antecedentes maternos de diabetes durante el embarazo se asocian significativamente con un mayor riesgo de sobrepeso/obesidad en los niños.

Para comenzar a abordar estas lagunas en el conocimiento, los investigadores evaluarán la presión arterial, la hiperlipidemia y la hiperglucemia en pacientes pediátricos con SCD que tienen sobrepeso/obesidad en comparación con pacientes pediátricos con SCD que tienen bajo peso/peso normal. Seguiremos evaluando la dieta, el ejercicio y los antecedentes médicos familiares como factores de riesgo clave de sobrepeso/obesidad, hipertensión, hiperlipidemia e hiperglucemia en esta población. Si se encuentra un mayor riesgo de hipertensión, hiperlipidemia y/o hiperglucemia relacionado con el sobrepeso/obesidad, será importante que los futuros estudios prospectivos examinen el impacto clínico en las complicaciones tradicionales de la SCD, incluidas las enfermedades cardiovasculares, los accidentes cerebrovasculares, las crisis vaso-oclusivas, síndrome torácico agudo y neuropatías. Este conocimiento será de vital importancia, ya que la hipertensión, la hiperlipidemia y la hiperglucemia son factores de riesgo que pueden modificarse con una intervención farmacológica y/o cambios en el comportamiento del estilo de vida, como el asesoramiento dietético y el ejercicio. Este nuevo conocimiento puede conducir a recomendaciones de detección actualizadas, ya que actualmente no existen pautas estandarizadas para la detección de hipertensión, hiperlipidemia e hiperglucemia en pacientes pediátricos con SCD.

Fase de planificación: la primera fase del estudio incluirá 2 meses para la capacitación de enfermeras de investigación, la obtención de suministros para el estudio y la finalización de la aprobación del IRB (que se presentará dentro de las dos semanas posteriores a la presentación de la subvención). Nuestro equipo anticipa comenzar la inscripción de participantes en octubre de 2020 y planea completar la inscripción en agosto de 2021. El reclutamiento del estudio ocurrirá durante 8 meses del período de estudio de 1 año. Los últimos dos meses del proyecto se dedicarán al análisis de datos, preparación de manuscritos y solicitudes de subvenciones adicionales.

Participantes del estudio (N=200): La Clínica Pediátrica de Células Falciformes de UMMC es la única clínica pediátrica especializada en SCD en Mississippi. Es uno de los programas pediátricos más grandes de SCD en las naciones, y atiende a aproximadamente 800 pacientes anualmente en todo el estado de Mississippi. La clínica pediátrica SCD se lleva a cabo dos veces por semana en el campus principal de UMMC en Jackson, MS. También hay una clínica multidisciplinaria dos veces al mes y clínicas satélite en Hattiesburg, Meridian y Gulfport, MS. Los pacientes pediátricos y un cuidador principal/padre (padre) (>21 años) serán reclutados del campus principal de UMMC. Aproximadamente 300 pacientes pediátricos con SCD de 10 a 19 años fueron atendidos en la clínica en 2019. El Dr. McNaull y el Dr. Karlson tienen una tasa de reclutamiento de aproximadamente el 80 % para estudios de investigación de una sola visita en esta población. Por lo tanto, los investigadores no anticipan ninguna dificultad con el reclutamiento para el estudio transversal actual.

Nuestro equipo reclutará a 60 jóvenes con bajo peso/peso normal y 60 jóvenes con sobrepeso/obesidad, junto con un padre para cada joven.

Variable biológica: Las siguientes variables biológicas se extraerán de la historia clínica electrónica (EHR) de los participantes: edad, sexo, genotipo SCD y estado puberal según los criterios de Tanner Stage. La etapa de Tanner será determinada por el proveedor médico regular en la visita a la clínica y extraída del EHR. La SCD ocurre por igual en hombres y mujeres. Así, machos y hembras serán reclutados en igual número.

Métodos: Reclutamiento: Todos los procedimientos del estudio se completarán en la cita de hematología programada regularmente del joven. Un coordinador de enfermería de investigación de SCD llamará a las familias potencialmente elegibles (según la edad, el genotipo de SCD y el historial de visitas a la clínica) de uno a tres días antes de su visita a la clínica, ya que los jóvenes deben venir en ayunas para las extracciones de laboratorio relacionadas con el estudio en su cita. Si las familias están interesadas en el estudio, los procedimientos se explicarán por teléfono. La enfermera coordinadora de investigación estará presente en la clínica el día de la cita del joven para explicar los procedimientos en detalle, inscribir a los jóvenes participantes y a un padre, y obtener el consentimiento informado, el permiso y el asentimiento por escrito. Procedimientos: Después de dar su consentimiento, el padre completará dos cuestionarios electrónicos en REDCap en iPads (5-15 minutos para completar). Un cuestionario será la herramienta de evaluación de Nutrición y actividad física familiar (FNPA) para evaluar la nutrición y el ejercicio de los jóvenes. El segundo cuestionario será una evaluación de antecedentes familiares de los factores de riesgo familiares más comunes para el sobrepeso/obesidad y sus comorbilidades. La medición de la presión arterial se tomará tres veces de acuerdo con el Informe del nuevo grupo de trabajo de 2004 sobre la presión arterial alta en niños y adolescentes. Luego, los participantes jóvenes completarán la extracción de sangre del estudio durante las extracciones de sangre clínicas por venopunción programadas regularmente (15 minutos).

Evaluaciones: la puntuación z del índice de masa corporal (puntuación z del IMC) se calculará en la visita del estudio utilizando la altura (cm) y el peso (kg). Enfermeras capacitadas medirán la altura con precisión de 0,1 cm utilizando un estadiómetro estándar y el peso con precisión de 0,1 kg en una báscula electrónica calibrada mientras los niños visten ropa ligera y no llevan zapatos. Luego, el IMC se calculará dividiendo el peso en kilogramos por la altura en metros cuadrados (kg/m2) y luego se convertirá a la puntuación z del IMC en función de las normas de edad y género. El percentil de IMC se graficará utilizando las pautas actuales del Centro Pediátrico para el Control de Enfermedades, con bajo peso definido como <percentil 5, peso normal entre percentil 5-85, sobrepeso definido en IMC >percentil 85 y obesidad definida como >percentil 95.

Mediciones de la presión arterial: las presiones arteriales sistólica y diastólica se recopilarán de acuerdo con las recomendaciones del Nuevo informe del grupo de trabajo de 2004 sobre la presión arterial alta en niños y adolescentes utilizando el tamaño de manguito adecuado con monitores automáticos de presión arterial calibrados de forma rutinaria (SphygmoCor versión 8.0, AtCor Medical) . Los jóvenes estarán sentados cómodamente en reposo durante 5 minutos con los pies apoyados en el suelo. Las mediciones se realizarán sobre el brazo no dominante apoyado a la altura del corazón y se tomarán 3 veces, con un minuto de diferencia. La primera medida se usará con fines de adaptación y la media de la segunda y la tercera medidas se registrarán y usarán para los análisis. La mediana y el percentil 90 de la presión arterial en más de 1500 niños con SCD se publicaron previamente, aunque no se tuvo en cuenta la estatura. o incluir datos para cada año de edad individualmente. La prehipertensión, denominada hipertensión relativa en la SCD, se define como una presión arterial superior al percentil 90 pero inferior al percentil 95. Esta nueva recomendación clínica de utilizar la presión arterial del percentil 90 para definir la hipertensión en la SCD pediátrica se utilizará en el presente estudio.

La presión arterial de todos los participantes se clasificará utilizando el Grupo de Trabajo sobre Niños y Adolescentes del Programa Nacional de Educación sobre la Presión Arterial Alta (NHBPEP). Para nuestro estudio, (1) normotenso se asignará a los pacientes con presión arterial sistólica <90 percentil y (2) hipertenso se informará como cualquier paciente con presión arterial > 90 percentil para edad, sexo y altura.

Extracción de sangre de laboratorio: se recolectará sangre periférica (10 ml) en las extracciones de sangre programadas en tubos heparinizados con tapa verde y roja. La sangre se enviará al laboratorio de UMMC para su análisis y se enviará el análisis de laboratorio a los Laboratorios de Mayo Clinic. Se obtendrán los siguientes análisis de laboratorio: Hemograma completo, recuento de reticulocitos, panel de lípidos, glucosa en ayunas y fructosamina. El CBC, el conteo de reticulocitos y la glucosa son pruebas de laboratorio que se toman en las citas regulares programadas como parte del cuidado de mantenimiento de la SCD. El panel de lípidos y la fructosamina son pruebas adicionales.

Hiperlipidemia: Se obtendrá un panel de lípidos en ayunas que incluye colesterol total, LDL, HDL y triglicéridos a partir de muestras de sangre de cada participante. Cada participante será clasificado en 1 de 3 grupos de riesgo para el colesterol total y el panel de lípidos LDL. Los grupos de riesgo se definen de la siguiente manera: (1) nivel aceptable <170 mg/dL y <110 mg/dL para LDL (2) nivel límite 170-199 mg/dL y 110-129 mg/dL y (3) nivel alto >200 mg/dL y >130mg/dL para colesterol total y LDL respectivamente. Los niveles de HDL y triglicéridos se estratificarán por percentil en función de la edad y el sexo. Todos los niveles de referencia están de acuerdo con las pautas de detección de lípidos de la AAP que se adaptaron del Estudio de prevalencia pediátrica de la Clínica de investigación de lípidos.

Hiperglucemia: se extraerán tanto la glucosa en ayunas como la fructosamina sérica para evaluar la hiperglucemia. Los participantes se clasificarán según la glucosa en ayunas: (1) Glucosa normal de 80 a 100 mg/dL (2) Glucosa elevada de 101 a 125 mg/dL (3) Hiperglucemia >126 mg/dL. La alteración de la glucosa en ayunas incluyó a cualquier sujeto con glucosa >100 mg/dL. Los niveles de fructosamina sérica se clasificarán en (1) niveles normales 203-263 umol/L y (2) elevados >263 umol/L.

Cuestionarios: Los padres participantes completarán los siguientes cuestionarios. Encuesta sobre alimentación y ejercicio: los padres completarán la herramienta de evaluación de 20 preguntas sobre nutrición y actividad física familiar (FNPA) para evaluar la nutrición y el ejercicio de los jóvenes. El instrumento FNPA se desarrolló en la Universidad Estatal de Iowa en colaboración con la Academia de Nutrición y Dietética luego de un análisis integral de evidencia que examinó la influencia de la actividad física, la participación en deportes, ver televisión y videojuegos en la adiposidad infantil. La validación inicial se realizó en una muestra de 854 niños y sus padres en Des Moines, Iowa. Se utilizaron análisis correlacionales y regresión logística para examinar las asociaciones entre los factores FNPA y la relación entre estos factores y el estado del peso del niño. Se encontraron correlaciones significativas entre el IMC y siete de los diez constructos (desayuno/comidas familiares, modelo de nutrición, ingesta de bebidas altas en calorías, televisión en el dormitorio, actividad física de los padres, actividad física del niño y horario de sueño), así como entre el IMC y el total. puntuación FNPA.

Encuesta de antecedentes familiares: los padres completarán una breve encuesta de antecedentes familiares sobre los riesgos familiares más comunes de sobrepeso y obesidad, que incluyen: antecedentes maternos de IMC superior al percentil 85, antecedentes maternos de diabetes gestacional, antecedentes familiares de sobrepeso/obesidad, antecedentes familiares de hipertensión, enfermedad cardiovascular, colesterol alto y T2DM.

Revisión de historias clínicas: además de las variables biológicas anteriores, se extraerán las siguientes variables del EHR de los participantes de la visita clínica actual: datos demográficos (raza, pagador del seguro), antecedentes de tórax agudo, asma, apnea obstructiva del sueño, necrosis avascular y accidente cerebrovascular, medicamentos, puntuación de gravedad de la enfermedad calculada en función del número de visitas al servicio de urgencias y hospitalizaciones durante los últimos 3 años. IMC y resultados de laboratorio de la visita clínica (hemoglobina, recuento de reticulocitos, glucosa aleatoria sin ayuno) durante los últimos 3 años.

Problemas potenciales y estrategias alternativas: Reclutamiento y retención. A pesar de COVID-19, todos los SCD pediátricos están operando en persona a plena capacidad. Para maximizar el reclutamiento y la retención, la enfermera coordinadora del estudio personalizará los materiales y las estrategias de reclutamiento (p. ej., folleto del estudio, ayudas visuales y confirmación del transporte de Medicaid a la cita). Los investigadores utilizarán compensación y metodologías (investigación combinada con citas médicas) efectivas para ≥80 % de reclutamiento en estudios transversales previos con esta población [p. Actividad física y dolor en jóvenes con enfermedad de células falciformes. Si bien los investigadores no anticipan problemas con el reclutamiento, el equipo planeará agregar las clínicas satélite de Meridian y Hattiesburg si están 30 % por debajo de las metas de reclutamiento en el Mes 3. Rango de edad. Otra posible preocupación es el amplio rango de edad de 10 a 19 años, con diferencias de peso que posiblemente se deban a la etapa puberal de Tanner. Para abordar estos factores de confusión biológicos, se estratificará la edad en números iguales durante el reclutamiento (10-14 años y 15-19 años) y se controlará el estadio puberal de Tanner en los análisis. Finalmente, los jóvenes participantes pueden rechazar la extracción de sangre, la medición de peso/altura o la medición de la presión arterial. Sin embargo, estos son procedimientos médicos estándar con los que esta población de pacientes pediátricos está muy familiarizada a los 10 años de edad. Nuestra clínica utiliza rutinariamente extracciones de sangre guiadas por ultrasonido para reducir la cantidad de pinchazos necesarios para obtener una muestra de sangre adecuada. Además, se hará todo lo posible para usar la crema anestésica con lidocaína y la distracción durante las extracciones de sangre para los jóvenes que expresan ansiedad con respecto a la extracción de sangre por venopunción.

Potencia de los análisis estadísticos y tamaño de la muestra: Los análisis estadísticos se realizarán con el MCCTR Biostatistical Core (Seth Lirette, PhD). G*Potencia 3.0.10 Los análisis de poder a priori de chi-cuadrado especificaron que un tamaño de muestra de 100 jóvenes (50 por grupo de estado de peso) proporcionará más del 90% de poder para detectar diferencias en la tasa de prevalencia de hipertensión relativa (resultado primario) en jóvenes con SCD que tienen sobrepeso/obesidad versus jóvenes con SCD que tienen bajo peso/peso normal. Un tamaño de efecto grande previsto (0,8) para los análisis de potencia se basa en la tasa de prevalencia del 4,5 % para la hipertensión en jóvenes afroamericanos de 10 a 19 años que eran obesos en comparación con una tasa de prevalencia del 40,2 % para la hipertensión relativa en adultos jóvenes afroamericanos 18-20 años con SCD.

Deserción y datos faltantes: los investigadores anticipan una pequeña porción (aproximadamente el 5 %) de datos de laboratorio inutilizables debido a dificultades clínicas con la extracción de sangre (p. ej., enfermera que no puede extraer suficiente sangre). Con base en los análisis de potencia anteriores, la muestra objetivo total de N=100 jóvenes proporcionará un tamaño de muestra lo suficientemente grande para dar cuenta de este tipo de datos de laboratorio perdidos al azar. La enfermera coordinadora del estudio verificará que los cuestionarios estén completos antes de la finalización del estudio. Los datos aleatorios del cuestionario que faltan se manejarán o imputarán utilizando las recomendaciones del autor o estrategias de imputación media.

Plan analítico Objetivo 1: Los análisis estadísticos se calcularán en SPSS 26.0 o Stata 15.0. Se calcularán las tasas de prevalencia de hipertensión, hiperlipidemia e hiperglucemia para los dos grupos de estudio. Una serie de pruebas de Fisher exactas no paramétricas examinará la tasa de prevalencia de hipertensión, hiperlipidemia e hiperglucemia en pacientes pediátricos con SCD que tienen sobrepeso u obesidad (es decir, tienen un IMC ≥ percentil 85) en comparación con su bajo peso y peso normal (es decir, tienen un IMC del percentil 1 al 84), controlando por la etapa puberal de Tanner.

Plan analítico Objetivo 2: una serie de regresiones logísticas examinará el impacto diferencial (odds ratio) de la dieta, el ejercicio y los antecedentes familiares de sobrepeso/obesidad sobre el riesgo de peso, hipertensión, hiperlipidemia e hiperglucemia en jóvenes con SCD, controlando para la etapa puberal de Tanner.