Obésité dans la drépanocytose pédiatrique : un nouveau phénomène

SIGNIFICATION La drépanocytose (SCD) est la maladie génétique la plus répandue dans le monde et aux États-Unis (États-Unis), avec environ 1 Afro-Américain sur 13 né avec le trait drépanocytaire et environ 100 000 personnes vivant actuellement avec la drépanocytose. Dans cette maladie, des globules rouges de forme irrégulière (RBC) appelés globules rouges falciformes, sont piégés dans la microcirculation, provoquant ainsi des lésions ischémiques des organes dans tout le corps. En raison de l'hémolyse chronique (rupture des globules rouges), les patients atteints de drépanocytose ont traditionnellement un taux métabolique de base élevé et une consommation d'énergie accrue (mesurée par la dépense énergétique au repos) résultant de la production rapide de nouveaux globules rouges. Par conséquent, les patients atteints de drépanocytose avaient tendance à avoir un poids insuffisant et ne présentaient pas de comorbidités liées au poids telles que l'hypertension, la dyslipidémie et l'hyperglycémie. Ces dernières années, il y a eu une amélioration significative de la prise en charge médicale des patients atteints de SCD, ce qui a entraîné une amélioration de la morbidité et de la mortalité et une augmentation de la durée de vie. Grâce à ces progrès dans la prise en charge médicale, des recherches récentes ont commencé à décrire des taux accrus de surpoids et d'obésité chez les patients pédiatriques et adultes atteints de drépanocytose. Les données pilotes de notre équipe de recherche au Mississippi montrent que 24 % de nos patients pédiatriques atteints de drépanocytose sont en surpoids ou obèses, définis comme des indices de masse corporelle (IMC) ≥ 85e centile. Le surpoids et l'obésité sont un nouveau phénomène médical dans la SCD.

Les deux principales causes de décès chez les personnes atteintes de SCD sont les maladies cardiovasculaires et les accidents vasculaires cérébraux. En 1973, Lemuel Whitley Diggs a estimé une survie médiane de 14,3 ans pour les personnes atteintes de SCD, 20 % des décès survenant au cours des 2 premières années de vie. Cependant, grâce à une meilleure prise en charge médicale, les patients atteints de drépanocytose vivent plus longtemps. En 1994, l'espérance de vie était passée à 42-48 ans pour le génotype HbSS le plus sévère et à 60-68 ans pour le génotype HbSC le moins sévère. Étant donné que les patients atteints de SCD ne vivent plus longtemps et que le surpoids et l'obésité sont un nouveau phénomène dans la SCD, il existe très peu de connaissances concernant son impact clinique sur les facteurs de risque précipitants (c. .

Les deux études publiées à ce jour ont porté sur des adultes atteints de drépanocytose et documentent que le surpoids et l'obésité sont associés au syndrome métabolique, à l'hypertension et à la dyslipidémie, entraînant un risque plus élevé de maladie cardiovasculaire et d'accident vasculaire cérébral. Le diabète de type 2 (DT2) n'a jamais été cliniquement documenté chez les patients atteints de SCD. Pourtant, des études récentes ont montré que la prévalence du DT2 chez les patients adultes atteints de SCD se rapproche désormais de celle de leurs homologues afro-américains en bonne santé. La même étude a montré que le risque d'AVC et de morbidité globale chez les patients atteints à la fois de drépanocytose et de DT2 était significativement plus élevé que chez les patients atteints d'une seule maladie. Il est extrêmement important d'évaluer et de caractériser ces facteurs de risque accrus potentiels de maladies cardiovasculaires et d'accidents vasculaires cérébraux chez les patients pédiatriques atteints de drépanocytose.

Mesure précise des résultats dans le SCD Afin d'évaluer avec précision les facteurs de risque liés au poids pour les maladies cardiovasculaires et les accidents vasculaires cérébraux (c. Plus précisément, les personnes atteintes de SCD ont des pressions artérielles systémiques inférieures à celles des personnes sans SCD. Chez les adultes atteints de SCD, des problèmes cliniques sont observés avec des pressions artérielles égales ou supérieures au 90e centile. Lors de l'utilisation du 90e centile, les taux d'hypertension sont similaires chez les adultes atteints de drépanocytose (40 %) que chez leurs homologues en bonne santé. Il est donc recommandé que les valeurs de pression artérielle soient évaluées par rapport aux valeurs inférieures attendues pour les patients atteints de SCD, et qu'un seuil inférieur de ≥ 90e centile soit utilisé pour définir « l'hypertension relative » chez les personnes atteintes de SCD. Malheureusement, il n'existe actuellement aucune norme publiée correspondant à l'âge, au sexe et à la taille pour la pression artérielle chez les jeunes atteints de drépanocytose. Pour caractériser de manière robuste l'association entre le statut pondéral et l'hypertension artérielle, la présente étude utilisera les normes publiées d'âge, de sexe et de taille de la pression artérielle pour les jeunes en bonne santé sans drépanocytose, mais définira l'hypertension relative (résultat principal) ≥ 90e centile.

Le surpoids/obésité est associé à une intolérance au glucose altérée et est un puissant prédicteur du développement du DT2, qui augmente le risque de maladie cardiovasculaire et d'accident vasculaire cérébral. Plus précisément, le développement précoce du DT2 entraîne des complications microvasculaires et macrovasculaires importantes au début de l'âge adulte. Les plus grands risques d'intolérance au glucose chez les enfants sont le statut pondéral (embonpoint et obésité) et les antécédents médicaux familiaux d'embonpoint et d'obésité. Le dépistage de l'hyperglycémie et de la résistance à l'insuline chez les jeunes à haut risque est recommandé, car les enfants sont souvent asymptomatiques. Des comités d'experts et l'American Diabetes Association ont approuvé l'utilisation de la glycémie à jeun ou de l'HbA1c pour le dépistage des personnes en surpoids ou obèses (IMC> 85e centile), à ​​partir de 10 ans. Cependant, l'utilisation de l'HbA1c pour les tests de tolérance au glucose dans la SCD n'est pas fiable en raison de la durée de vie raccourcie des globules rouges dans la SCD. Par conséquent, les niveaux de glucose à jeun et la fructosamine sérique sont recommandés pour les patients atteints de SCD. La fructosamine est une protéine glyquée et prédit les niveaux de glucose sur une période d'environ 3 à 4 semaines et sera utilisée comme mesure principale de l'hyperglycémie (résultat secondaire) dans la présente étude.

Semblable à une pression artérielle systémique plus basse, il a été historiquement démontré que les personnes atteintes de SCD avaient un faible taux de cholestérol en raison de niveaux élevés d'hémolyse et de la consommation de lipides pour la synthèse de nouvelles membranes. La prévalence globale estimée de la dyslipidémie chez tous les enfants aux États-Unis est de 20,3 % et augmente à 42,9 % chez les jeunes obèses. Avec les traitements actuels diminuant l'hémolyse et le renouvellement global des globules rouges, on ne sait pas si la communauté médicale commencera à voir une augmentation de l'hyperlipidémie (résultat secondaire) chez les patients pédiatriques atteints de drépanocytose.

Principaux facteurs de risque pour le surpoids/l'obésité Bien que les raisons du développement du surpoids/de l'obésité dans la population pédiatrique générale soient multiples, le déséquilibre énergétique (par exemple, consommer plus de calories que l'activité physique) bénéficie du plus grand soutien de la recherche et des domaines d'intervention identifiés. Les enfants consacrent environ 15 minutes par jour à une activité physique modérée à vigoureuse, bien moins que les recommandations nationales de 60 minutes par jour. Les enfants consacrent également plus de 85 % de leur temps à des activités sédentaires, ce qui est associé à une augmentation de leur poids. De plus, très peu d'enfants ont un régime alimentaire conforme aux directives nationales et consomment à la place de grandes portions d'aliments riches en calories et pauvres en nutriments et de boissons sucrées, qui sont tous associés à la prise de poids et à l'obésité. Ces problèmes sont particulièrement graves dans le Mississippi, qui a les taux les plus élevés d'inactivité physique et d'obésité aux États-Unis. De plus, les jeunes Afro-Américains présentent les taux les plus élevés d'activité sédentaire. Enfin, les antécédents familiaux d'obésité, d'hypertension, d'hyperlipidémie, de DT2 et les antécédents maternels de diabète pendant la grossesse sont significativement associés à un risque accru d'être des enfants en surpoids/obèses.

Pour commencer à combler ces lacunes dans les connaissances, les chercheurs évalueront la tension artérielle, l'hyperlipidémie et l'hyperglycémie chez les patients pédiatriques atteints de drépanocytose qui sont en surpoids/obèses par rapport aux patients pédiatriques atteints de drépanocytose qui ont un poids insuffisant/de poids normal. Nous évaluerons plus en détail le régime alimentaire, l'exercice et les antécédents médicaux familiaux en tant que principaux facteurs de risque de surpoids/obésité, d'hypertension, d'hyperlipidémie et d'hyperglycémie dans cette population. Si un risque accru d'hypertension, d'hyperlipidémie et/ou d'hyperglycémie est lié au surpoids/à l'obésité, il sera important que les futures études prospectives examinent l'impact clinique sur les complications traditionnelles de la drépanocytose, y compris les maladies cardiovasculaires, les accidents vasculaires cérébraux, les crises vaso-occlusives, syndrome thoracique aigu et neuropathies. Ces connaissances seront d'une importance cruciale car l'hypertension, l'hyperlipidémie et l'hyperglycémie sont tous des facteurs de risque qui peuvent être modifiés par une intervention pharmacologique et/ou des changements de mode de vie comportementaux tels que des conseils diététiques et de l'exercice. Ces nouvelles connaissances peuvent en outre conduire à des recommandations de dépistage actualisées, car il n'existe actuellement aucune ligne directrice normalisée pour le dépistage de l'hypertension, de l'hyperlipidémie et de l'hyperglycémie chez les patients pédiatriques atteints de drépanocytose.

Phase de planification : la première phase de l'étude comprendra 2 mois pour la formation des infirmières de recherche, l'obtention de fournitures d'étude et la finalisation de l'approbation de l'IRB (qui sera soumise dans les deux semaines suivant la soumission de la subvention). Notre équipe prévoit de commencer l'inscription des participants en octobre 2020 et de terminer l'inscription d'ici août 2021. Le recrutement de l'étude aura lieu pendant 8 mois de la période d'étude d'un an. Les deux derniers mois du projet seront consacrés à l'analyse des données, à la préparation des manuscrits et aux demandes de subventions supplémentaires.

Participants à l'étude (N = 200) : La clinique pédiatrique drépanocytaire de l'UMMC est la seule clinique pédiatrique spécialisée dans le drépanocytose du Mississippi. Il s'agit de l'un des plus grands programmes pédiatriques SCD au pays, desservant environ 800 patients par an dans tout l'État du Mississippi. La clinique pédiatrique SCD a lieu deux fois par semaine sur le campus principal de l'UMMC à Jackson, MS. Il existe également une clinique multidisciplinaire deux fois par mois et des cliniques satellites à Hattiesburg, Meridian et Gulfport, MS. Les patients pédiatriques et un soignant principal / parent (parent) (> 21 ans) seront recrutés sur le campus principal de l'UMMC. Environ 300 patients pédiatriques atteints de SCD âgés de 10 à 19 ans ont été vus en clinique en 2019. Le Dr McNaull et le Dr Karlson ont un taux de recrutement d'environ 80 % pour les études de recherche à visite unique dans cette population. Ainsi, les investigateurs n'anticipent aucune difficulté de recrutement pour l'étude transversale en cours.

Notre équipe recrutera 60 jeunes en sous-poids/poids normal et 60 jeunes en surpoids/obèses, ainsi qu'un parent pour chaque jeune.

Variable biologique : Les variables biologiques suivantes seront extraites du dossier de santé électronique (DSE) des participants : âge, sexe, génotype SCD et statut pubertaire selon les critères du stade de Tanner. Le stade de Tanner sera déterminé par le prestataire médical habituel lors de la visite à la clinique et extrait du DSE. SCD se produit également chez les hommes et les femmes. Ainsi, hommes et femmes seront recrutés en nombre égal.

Méthodes : Recrutement : Toutes les procédures d'étude seront complétées lors du rendez-vous d'hématologie régulier du jeune. Une infirmière coordonnatrice de la recherche SCD appellera les familles potentiellement éligibles (en fonction de l'âge, du génotype SCD et de l'historique des visites à la clinique) un à trois jours avant leur visite à la clinique, car les jeunes doivent venir à jeun pour les prélèvements de laboratoire liés à l'étude lors de leur rendez-vous. Si les familles sont intéressées par l'étude, les procédures seront expliquées par téléphone. L'infirmière coordonnatrice de la recherche sera présente à la clinique le jour du rendez-vous du jeune pour expliquer les procédures en détail, inscrire les jeunes participants et un parent, et obtenir le consentement éclairé écrit, la permission et l'assentiment. Procédures : Après avoir donné son consentement, le parent remplira deux questionnaires électroniques dans REDCap sur iPad (5 à 15 minutes à remplir). L'un des questionnaires sera l'outil de dépistage de la nutrition familiale et de l'activité physique (FNPA) pour évaluer la nutrition et l'exercice des jeunes. Le deuxième questionnaire sera une évaluation des antécédents familiaux des facteurs de risque familiaux les plus courants de surpoids/obésité et de ses comorbidités. La mesure de la tension artérielle sera prise trois fois conformément au nouveau rapport du groupe de travail de 2004 sur l'hypertension artérielle chez les enfants et les adolescents. Les jeunes participants termineront ensuite la collecte de sang de l'étude lors de prélèvements sanguins cliniques de ponction veineuse réguliers (15 minutes).

Évaluations : le score z de l'indice de masse corporelle (score z de l'IMC) sera calculé lors de la visite d'étude en utilisant la taille (cm) et le poids (kg). Les infirmières formées mesureront la taille au 0,1 cm près à l'aide d'un stadiomètre standard et pèseront au 0,1 kg près sur une balance électronique calibrée pendant que les enfants portent des vêtements légers et pas de chaussures. L'IMC sera ensuite calculé en divisant le poids en kilogrammes par la taille en mètres carrés (kg/m2), puis converti en score z de l'IMC en fonction des normes d'âge et de sexe. Le centile de l'IMC sera tracé en utilisant les directives actuelles du Pediatric Center for Disease Control, avec un poids insuffisant défini comme <5e centile, un poids normal entre 5 et 85e centile, un surpoids défini à un IMC >85e centile et une obésité définie comme >95e centile.

Mesures de la pression artérielle : les pressions artérielles systolique et diastolique seront recueillies conformément aux recommandations du nouveau rapport du groupe de travail de 2004 sur l'hypertension artérielle chez les enfants et les adolescents en utilisant la taille de brassard appropriée avec des tensiomètres automatisés régulièrement calibrés (SphygmoCor version 8.0, AtCor Medical) . Les jeunes seront assis confortablement au repos pendant 5 minutes avec les pieds à plat sur le sol. Les mesures seront effectuées sur le bras non dominant soutenu au niveau du cœur et seront prises 3 fois, à une minute d'intervalle. La première mesure sera utilisée à des fins d'adaptation et la moyenne des deuxième et troisième mesures sera enregistrée et utilisée pour les analyses ou inclure des données pour chaque année d'âge individuellement. La pré-hypertension, appelée hypertension relative dans la SCD, est définie comme une pression artérielle supérieure au 90e centile mais inférieure au 95e centile. Cette nouvelle recommandation clinique d'utiliser la pression artérielle au 90e centile pour définir l'hypertension chez les enfants souffrant de drépanocytose sera utilisée dans la présente étude.

Les tensions artérielles de tous les participants seront classées à l'aide du groupe de travail sur les enfants et les adolescents du Programme national d'éducation sur l'hypertension artérielle (NHBPEP). Pour notre étude, (1) les normotendus seront attribués aux patients ayant une pression artérielle systolique <90e centile et (2) les hypertendus seront signalés comme tout patient ayant une pression artérielle >90e centile pour l'âge, le sexe et la taille.

Prélèvements sanguins en laboratoire : Le sang périphérique (10 ml) sera prélevé lors des prélèvements sanguins programmés dans des tubes héparinés à bouchon vert et rouge. Le sang sera envoyé au laboratoire de l'UMMC pour analyse et enverra l'analyse de laboratoire aux laboratoires de la Mayo Clinic. Les analyses de laboratoire suivantes seront obtenues : NFS, numération des réticulocytes, bilan lipidique, glycémie à jeun et fructosamine. Le CBC, le nombre de réticulocytes et le glucose sont des tests de laboratoire qui sont effectués lors de rendez-vous réguliers dans le cadre des soins d'entretien de SCD. Le bilan lipidique et la fructosamine sont des tests complémentaires.

Hyperlipidémie : Un panel de lipides à jeun comprenant le cholestérol total, le LDL, le HDL et les triglycérides sera obtenu à partir d'échantillons de sang de chaque participant. Chaque participant sera classé dans 1 des 3 groupes de risque pour le cholestérol total et le panel de lipides LDL. Les groupes à risque sont définis comme suit : (1) Niveau acceptable <170 mg/dL et <110 mg/dL pour les LDL (2) Niveau limite 170-199 mg/dL et 110-129 mg/dL et (3) Niveau élevé > 200 mg/dL et >130mg/dL pour le cholestérol total et le LDL respectivement. Les taux de HDL et de triglycérides seront stratifiés par centile en fonction de l'âge et du sexe. Tous les niveaux de référence sont conformes aux directives de dépistage des lipides de l'AAP, qui ont été adaptées de l'étude de prévalence pédiatrique de la clinique de recherche sur les lipides.

Hyperglycémie : La glycémie à jeun et la fructosamine sérique seront prélevées pour évaluer l'hyperglycémie. Les participants seront classés par glycémie à jeun : (1) Glycémie normale 80-100 mg/dL (2) Glycémie élevée 101-125 mg/dL (3) Hyperglycémie > 126 mg/dL. La glycémie à jeun altérée incluait tout sujet ayant une glycémie > 100 mg/dL. Les taux sériques de fructosamine seront classés en (1) taux normaux 203-263 umol/L et (2) taux élevés > 263 umol/L.

Questionnaires : Les parents participants rempliront les questionnaires ci-dessous. Sondage sur l'alimentation et l'exercice : Les parents rempliront l'outil de dépistage de 20 questions sur la nutrition et l'activité physique familiales (FNPA) pour évaluer la nutrition et l'exercice des jeunes. L'instrument FNPA a été développé à l'Iowa State University en collaboration avec l'Académie de nutrition et de diététique à la suite d'une analyse complète des preuves examinant l'influence de l'activité physique, de la participation sportive, de l'écoute de la télévision et des jeux vidéo pour leur influence sur l'adiposité de l'enfant. La validation initiale a été effectuée sur un échantillon de 854 enfants et leurs parents à Des Moines Iowa. Une analyse corrélationnelle et une régression logistique ont été utilisées pour examiner les associations entre les facteurs FNPA et la relation entre ces facteurs et le poids de l'enfant. Des corrélations significatives ont été trouvées entre l'IMC et sept des dix construits (petit déjeuner/repas en famille, modélisation de la nutrition, consommation de boissons riches en calories, télévision dans la chambre, activité physique des parents, activité physique de l'enfant et horaire de sommeil) ainsi qu'entre l'IMC et l'ensemble Note FNPA.

Enquête sur les antécédents familiaux : les parents rempliront une courte enquête sur les antécédents familiaux des risques familiaux les plus courants de surpoids et d'obésité, notamment : antécédents maternels d'IMC supérieur au 85e centile, antécédents maternels de diabète gestationnel, antécédents familiaux de surpoids/obésité, antécédents familiaux de l'hypertension, des maladies cardiovasculaires, de l'hypercholestérolémie et du DT2.

Examen du dossier médical : En plus des variables biologiques ci-dessus, les variables suivantes seront extraites du DSE des participants lors de la visite clinique en cours : données démographiques (race, assureur), antécédents de thorax aigu, d'asthme, d'apnée obstructive du sommeil, de nécrose avasculaire et accident vasculaire cérébral, médicaments, score de gravité de la maladie calculé en fonction du nombre de visites à l'urgence et d'hospitalisations au cours des 3 dernières années. IMC et résultats de laboratoire des visites cliniques (hémoglobine, nombre de réticulocytes, glycémie non à jeun aléatoire) au cours des 3 dernières années.

Problèmes potentiels et stratégies alternatives : Recrutement et rétention. Malgré le COVID-19, tous les SCD pédiatriques fonctionnent en personne à pleine capacité. Pour maximiser le recrutement et la rétention, l'infirmière coordonnatrice de l'étude personnalisera le matériel et les stratégies de recrutement (par exemple, brochure d'étude, aides visuelles et confirmation du transport Medicaid jusqu'au rendez-vous). Les investigateurs utiliseront une rémunération et des méthodologies (recherche couplée à des rendez-vous médicaux) efficaces pour un recrutement ≥80 % dans des études transversales antérieures avec cette population [par ex. Activité physique et douleur chez les jeunes atteints de drépanocytose. Bien que les enquêteurs n'anticipent pas de problèmes de recrutement, l'équipe prévoit d'ajouter les cliniques satellites Meridian et Hattiesburg si 30 % sont en dessous des objectifs de recrutement au mois 3. Tranche d'âge. Une autre préoccupation potentielle est la large tranche d'âge des 10-19 ans, les différences de poids pouvant être dues au stade pubertaire de Tanner. Pour résoudre ces facteurs de confusion biologiques, l'âge sera stratifié en nombres égaux lors du recrutement (10-14 ans et 15-19 ans) et le stade pubertaire de Tanner sera contrôlé dans les analyses. Enfin, les jeunes participants peuvent refuser la prise de sang, la mesure du poids/taille ou la mesure de la tension artérielle. Cependant, ce sont des procédures médicales standard que cette population de patients pédiatriques connaît très bien à l'âge de 10 ans. Notre clinique utilise régulièrement des prélèvements sanguins guidés par ultrasons pour réduire le nombre de piqûres d'aiguilles nécessaires pour obtenir un échantillon de sang adéquat. De plus, tous les efforts pour utiliser la crème anesthésiante à la lidocaïne et la distraction pendant les prélèvements sanguins seront faits pour les jeunes qui expriment de l'anxiété concernant le prélèvement sanguin par ponction veineuse.

Puissance des analyses statistiques et taille de l'échantillon : les analyses statistiques seront effectuées avec le MCCTR Biostatistical Core (Seth Lirette, PhD). G*Puissance 3.0.10 Les analyses de puissance a priori du chi carré ont précisé qu'un échantillon de 100 jeunes (50 par groupe de poids) fournira une puissance supérieure à 90 % pour détecter les différences dans le taux de prévalence de l'hypertension relative (résultat principal) chez les jeunes atteints de drépanocytose qui sont en surpoids/obèses par rapport aux jeunes atteints de drépanocytose qui ont un poids insuffisant/un poids normal. Une grande taille d'effet anticipée (0,8) pour les analyses de puissance est basée sur le taux de prévalence de 4,5 % pour l'hypertension chez les jeunes afro-américains de 10 à 19 ans qui étaient obèses par rapport à un taux de prévalence de 40,2 % pour l'hypertension relative chez les jeunes adultes afro-américains 18-20 ans avec SCD.

Attrition et données manquantes : les enquêteurs anticipent une petite partie (environ 5 %) de données de laboratoire inutilisables en raison de difficultés cliniques liées au prélèvement sanguin (par exemple, une infirmière incapable de prélever suffisamment de sang). Sur la base des analyses de puissance ci-dessus, l'échantillon cible total de N = 100 jeunes fournira une taille d'échantillon suffisamment grande pour tenir compte de ce type de données de laboratoire manquantes aléatoires. Les questionnaires seront vérifiés par l'infirmière coordinatrice de l'étude pour s'assurer qu'ils sont complets avant la fin de l'étude. Les données aléatoires manquantes du questionnaire seront traitées ou imputées en utilisant les recommandations de l'auteur ou des stratégies d'imputation moyenne.

Plan analytique Objectif 1 : Les analyses statistiques seront calculées dans SPSS 26.0 ou Stata 15.0. Les taux de prévalence de l'hypertension, de l'hyperlipidémie et de l'hyperglycémie seront calculés pour les deux groupes d'étude. Une série de tests de Fisher exacts non paramétriques examinera le taux de prévalence de l'hypertension, de l'hyperlipidémie et de l'hyperglycémie chez les patients pédiatriques atteints de drépanocytose qui font de l'embonpoint ou sont obèses (c. ont un IMC du 1er au 84e centile) homologues, en contrôlant le stade pubertaire de Tanner.

Plan analytique Objectif 2 : Une série de régressions logistiques examinera l'impact différentiel (rapport de cotes) du régime alimentaire, de l'exercice et des antécédents familiaux de surpoids/obésité sur le risque de poids, d'hypertension, d'hyperlipidémie et d'hyperglycémie chez les jeunes atteints de drépanocytose, en contrôlant pour le stade pubertaire de Tanner.