Fetma vid pediatrisk sicklecellssjukdom: ett nytt fenomen

SIGNIFICANCE Sickle Cell Disease (SCD) är den vanligaste genetiska sjukdomen i världen och i USA (USA), med cirka 1 av 13 afroamerikaner födda med sicklecell-egenskaper och cirka 100 000 individer som för närvarande lever med SCD. I denna sjukdom fastnar oregelbundet formade röda blodkroppar (RBC) som kallas sickle RBC i mikrocirkulationen och orsakar därigenom ischemiska organskador i hela kroppen. På grund av den kroniska hemolysen (brytning av röda blodkroppar) har patienter med SCD traditionellt haft en hög basal metabolisk hastighet och ökad energiförbrukning (mätt som energiförbrukning i vila) till följd av snabb produktion av nya röda blodkroppar. Patienter med SCD tenderade därför att vara underviktiga och upplevde inte viktrelaterade komorbiditeter såsom högt blodtryck, dyslipidemi och hyperglykemi. Under de senaste åren har det skett en betydande förbättring av den medicinska behandlingen för patienter med SCD, vilket har resulterat i förbättrad sjuklighet och mortalitet och ökad livslängd. Med dessa framsteg inom medicinsk hantering har nyare forskning börjat beskriva ökade frekvenser av övervikt och fetma hos både pediatriska och vuxna patienter med SCD. Vårt forskarteams pilotdata i Mississippi visar att 24 % av våra pediatriska patienter med SCD är överviktiga eller feta, definierat som body mass index (BMI) ≥ 85:e percentilen. Övervikt och fetma är ett nytt medicinskt fenomen vid SCD.

De två vanligaste dödsorsakerna hos individer med SCD är hjärt-kärlsjukdom och stroke. 1973 uppskattade Lemuel Whitley Diggs en medianöverlevnad på 14,3 år för individer med SCD, med 20 procent av dödsfallen som inträffade under de första två åren av livet. Men som ett resultat av förbättrad medicinsk behandling lever patienter med SCD längre. År 1994 hade den förväntade livslängden ökat till 42-48 år för den allvarligaste SCD-genotypen HbSS och 60-68 år för den mindre allvarliga SCD-genotypen HbSC. Eftersom patienter med SCD inte lever längre och övervikt och fetma är ett nytt fenomen inom SCD finns det mycket lite kunskap om dess kliniska inverkan på utlösande riskfaktorer (d.v.s. hypertoni, hyperlipidemi och hyperglykemi) för hjärt-kärlsjukdom, stroke och övergripande sjuklighet. .

De två publicerade studierna har hittills gällt vuxna med SCD och dokumenterar att övervikt och fetma är associerat med metabolt syndrom, högt blodtryck och dyslipidemi, vilket resulterar i en högre risk för hjärt-kärlsjukdom och stroke. Typ 2-diabetes (T2D) har historiskt sett inte dokumenterats kliniskt hos patienter med SCD. Ändå har nyare studier visat att prevalensen av T2D hos vuxna patienter med SCD nu närmar sig den hos deras friska afroamerikanska motsvarigheter. Samma studie visade att risken för stroke och total sjuklighet för patienter med både SCD och T2D var signifikant högre jämfört med patienter med bara en sjukdom. Det är ytterst viktigt att bedöma och karakterisera dessa potentiella ökade riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom och stroke hos pediatriska patienter med SCD.

Noggrann mätning av resultat vid SCD För att korrekt bedöma viktrelaterade riskfaktorer för kardiovaskulär sjukdom och stroke (dvs hypertoni, hyperlipidemi och hyperglykemi) hos barn med SCD, behövs forskning som på lämpligt sätt anpassar sig för sjukdomsrelaterade blodprocesser. Specifikt har individer med SCD lägre systemiskt blodtryck jämfört med individer utan SCD. Hos vuxna med SCD observeras kliniska problem med blodtryck på eller högre än 90:e percentilen. När man använder den 90:e percentilen är frekvensen av hypertoni liknande hos vuxna med SCD (40%) som sina friska motsvarigheter. Det rekommenderas därför att blodtrycksvärden bedöms i förhållande till de lägre värdena som förväntas för patienter med SCD, och att en lägre tröskel på ≥ 90:e percentilen används för att definiera "relativ hypertoni" hos individer med SCD. Tyvärr finns det inga aktuella publicerade ålders-, köns- och längdmatchade normer för blodtryck hos ungdomar med SCD. För att robust karakterisera sambandet mellan viktstatus och förhöjt blodtryck kommer den aktuella studien att använda publicerade ålders-, köns- och längdblodtrycksnormer för friska ungdomar utan SCD men definiera relativ hypertoni (primärt utfall) ≥ 90:e percentilen.

Övervikt/fetma är förknippat med nedsatt glukosintolerans och är en stark prediktor för utveckling av T2DM, vilket ökar risken för hjärt-kärlsjukdom och stroke. Specifikt leder tidig utveckling av T2DM till betydande mikrovaskulära och makrovaskulära komplikationer i tidig vuxen ålder. De största riskerna för nedsatt glukostolerans hos barn är viktstatus (övervikt och fetma) och familjemedicinsk historia av övervikt och fetma. Screening för hyperglykemi och insulinresistens hos högriskungdom rekommenderas, eftersom barn ofta är asymtomatiska. Expertkommittéer och American Diabetes Association har godkänt användningen av fasteplasmaglukos eller HbA1c för screening av personer som är överviktiga eller feta (BMI > 85:e percentilen), som stirrar på 10 års ålder. Användningen av HbA1c för glukostoleranstestning vid SCD är dock inte tillförlitlig på grund av den förkortade livslängden för RBC vid SCD. Därför rekommenderas fasteglukosnivåer och serumfruktosamin för patienter med SCD. Fruktosamin är ett glykerat protein och förutsäger glukosnivåer under en period av cirka 3-4 veckor och kommer att användas som det primära måttet på hyperglykemi (sekundärt utfall) i den aktuella studien.

I likhet med lägre systemiskt blodtryck har individer med SCD historiskt sett visat sig ha låga kolesterolnivåer på grund av höga nivåer av hemolys och konsumtion av lipider för ny membransyntes. Den uppskattade totala prevalensen av dyslipidemi hos alla barn i USA är 20,3 % och ökar till 42,9 % hos ungdomar med fetma. Med nuvarande behandlingar som minskar hemolys och total omsättning av RBC är det okänt om det medicinska samfundet kommer att börja se en ökning av hyperlipidemi (sekundärt utfall) hos pediatriska patienter med SCD.

Viktiga riskfaktorer för övervikt/fetma Även om orsakerna till utvecklingen av övervikt/fetma i den allmänna pediatriska befolkningen är mångfacetterade, har energiobalansen (t.ex. att konsumera fler kalorier än vad som utövas genom fysisk aktivitet) det mest forskningsstöd och identifierade områden för intervention. Barn ägnar cirka 15 minuter om dagen åt måttlig till kraftig fysisk aktivitet, mycket mindre än nationella rekommendationer på 60 minuter om dagen. Barn tillbringar också över 85 % av sin tid i stillasittande aktiviteter, vilket är förknippat med ökad viktstatus. Dessutom äter väldigt få barn en kost som överensstämmer med nationella riktlinjer och konsumerar istället stora portioner av kaloririka, näringsfattiga livsmedel och sockersötade drycker, som alla är förknippade med viktökning och fetma. Dessa problem är särskilt allvarliga i Mississippi, som har de högsta frekvenserna av fysisk inaktivitet och fetma i USA. Dessutom uppvisar afroamerikanska ungdomar de högsta frekvenserna av stillasittande aktivitet. Slutligen är familjehistoria av fetma, högt blodtryck, hyperlipidemi, T2D och moderns historia av diabetes under graviditeten signifikant associerade med ökad risk för att vara barn överviktiga/fetma.

För att börja ta itu med dessa kunskapsluckor kommer utredarna att utvärdera blodtryck, hyperlipidemi och hyperglykemi hos pediatriska patienter med SCD som är överviktiga/fetma jämfört med pediatriska patienter med SCD som är underviktiga/normalviktiga. Vi kommer vidare att utvärdera kost, träning och familjesjukdom som viktiga riskfaktorer för övervikt/fetma, högt blodtryck, hyperlipidemi och hyperglykemi i denna population. Om en ökad risk för hypertoni, hyperlipidemi och/eller hyperglykemi hittas relaterad till övervikt/fetma, kommer det att vara viktigt för framtida prospektiva studier att undersöka den kliniska effekten på traditionella komplikationer av SCD, inklusive hjärt-kärlsjukdom, stroke, vaso-ocklusiva kriser, akut bröstsyndrom och neuropatier. Denna kunskap kommer att vara ytterst viktig eftersom hypertoni, hyperlipidemi och hyperglykemi alla är riskfaktorer som kan modifieras med farmakologisk intervention och/eller beteendeförändringar i livsstil såsom kostrådgivning och träning. Denna nya kunskap kan ytterligare leda till uppdaterade screeningsrekommendationer, eftersom det för närvarande inte finns några standardiserade riktlinjer för screening för hypertoni, hyperlipidemi och hyperglykemi hos barn med SCD.

Planeringsfas: Den första fasen av studien kommer att inkludera 2 månader för utbildning av forskningssköterskor, erhållande av studiematerial och slutförande av IRB-godkännande (vilket kommer att lämnas in inom två veckor efter det att bidraget lämnats in). Vårt team räknar med att deltagarregistreringen börjar i oktober 2020 och planerar att slutföra registreringen senast i augusti 2021. Studierekrytering kommer att ske under 8 månader av den 1-åriga studieperioden. De sista två månaderna av projektet kommer att ägnas åt dataanalys, manuskriptförberedelser och ytterligare anslagsansökningar.

Studiedeltagare (N=200): UMMC Pediatric Sickle Cell Clinic är den enda specialiserade pediatriska SCD-kliniken i Mississippi. Det är ett av de största pediatriska SCD-programmen i nationerna och betjänar cirka 800 patienter årligen i delstaten Mississippi. Pediatrisk SCD-klinik hålls två gånger i veckan på UMMC huvudcampus i Jackson, MS. Det finns också en multidisciplinär klinik två gånger i månaden och satellitkliniker i Hattiesburg, Meridian och Gulfport, MS. Pediatriska patienter och en primär vårdgivare/förälder (förälder) (>21 år) kommer att rekryteras från UMMC:s huvudcampus. Cirka 300 pediatriska patienter med SCD i åldrarna 10-19 år sågs på kliniken under 2019. Dr. McNaull och Dr. Karlson har en rekryteringsgrad på ungefär 80 % till engångsbesöksforskning i denna population. Utredarna räknar således inte med några svårigheter med rekryteringen till den aktuella tvärsnittsstudien.

Vårt team kommer att rekrytera 60 ungdomar som är underviktiga/normalviktiga och 60 ungdomar som är överviktiga/fetma, tillsammans med en förälder för varje ungdom.

Biologisk variabel: Följande biologiska variabler kommer att extraheras från deltagarnas elektroniska hälsojournal (EPJ): ålder, kön, SCD-genotyp och pubertetsstatus enligt kriterierna i Tanner Stage. Garvningsstadiet kommer att fastställas av den vanliga läkaren vid klinikbesöket och extraheras från EHR. SCD förekommer lika hos män och kvinnor. Således kommer män och kvinnor att rekryteras i lika antal.

Metoder: Rekrytering: Alla studieprocedurer kommer att slutföras vid ungdomens regelbundna hematologibesök. En SCD-forskningssjuksköterskakoordinator kommer att ringa potentiellt kvalificerade familjer (baserat på ålder, SCD-genotyp och klinikbesökshistorik) en till tre dagar före deras klinikbesök eftersom ungdomar behöver komma fastande för studierelaterade labbdragningar vid deras möte. Om familjer är intresserade av studien kommer procedurerna att förklaras per telefon. Forskningssjuksköterskans koordinator kommer att vara närvarande på kliniken dagen för ungdomens möte för att förklara procedurer i detalj, registrera ungdomsdeltagare och en förälder och få skriftligt informerat samtycke, tillstånd och samtycke. Tillvägagångssätt: Efter att ha gett sitt samtycke kommer föräldern att fylla i två elektroniska frågeformulär i REDCap på iPads (5-15 minuter att fylla i). Ett frågeformulär kommer att vara screeningverktyget Family Nutrition and Physical Activity (FNPA) för att bedöma ungdomars kost och motion. Det andra frågeformuläret kommer att vara en familjehistoria utvärdering av de vanligaste familjeriskfaktorerna för övervikt/fetma och dess komorbiditeter. Blodtrycksmätning kommer att göras tre gånger i enlighet med 2004 års New Task Force Report on High Blood Pressure in Children and Adolescents. Ungdomsdeltagare kommer sedan att slutföra insamling av studieblod under regelbundna schemalagda kliniska venpunktionsblodtagningar (15 minuter).

Bedömningar: Body mass index z-poäng (BMI z-poäng) kommer att beräknas vid studiebesöket med hjälp av längd (cm) och vikt (kg). Utbildade sjuksköterskor kommer att ta höjden till närmaste 0,1 cm med en standardstadiometer och vikten till närmaste 0,1 kg på en kalibrerad elektronisk våg medan barnen bär lätta kläder och inga skor. BMI kommer sedan att beräknas genom att vikten i kilogram divideras med höjden i kvadratmeter (kg/m2) och sedan omvandlas till BMI z-score baserat på ålders- och könsnormer. BMI-percentilen kommer att kartläggas med hjälp av gällande riktlinjer för Pediatric Center for Disease Control, med undervikt definierad som <5:e percentilen, normalvikt 5-85:e percentilen, övervikt definierad vid BMI >85:e percentilen och fetma definierad som >95:e percentilen.

Blodtrycksmätningar: Systoliskt och diastoliskt blodtryck kommer att samlas in enligt rekommendationerna i 2004 års nya arbetsgruppsrapport om högt blodtryck hos barn och ungdomar med rätt manschettstorlek med rutinkalibrerade automatiserade blodtrycksmätare (SphygmoCor version 8.0, AtCor Medical) . Ungdomen kommer att sitta bekvämt i vila i 5 minuter med fötterna platt på golvet. Mätningar kommer att göras på den icke-dominanta armen som stöds på hjärtnivå och kommer att göras 3 gånger, med en minuts mellanrum. Det första måttet kommer att användas för anpassningsändamål och medelvärdet av det andra och tredje måttet kommer att registreras och användas för analyser. Median- och 90:e percentilblodtrycket hos över 1500 barn med SCD har tidigare publicerats även om det inte tog hänsyn till höjden eller inkludera data för varje åldersår individuellt. Pre-hypertoni, kallad relativ hypertoni vid SCD, definieras som blodtryck högre än 90:e percentilen men mindre än 95:e percentilen. Denna nya kliniska rekommendation att använda 90:e percentilen blodtryck för att definiera hypertoni vid pediatrisk SCD kommer att användas i den aktuella studien.

Blodtryck för alla deltagare kommer att klassificeras med hjälp av National High Blood Pressure Education Program (NHBPEP) Working Group on Children and Adolescent. För vår studie kommer (1) Normotensiv att tilldelas patienter med systoliskt blodtryck <90:e percentilen och (2) hypertensiva kommer att rapporteras som alla patienter med blodtryck >90:e percentilen för ålder, kön och längd.

Laboratorieblodtagningar: Perifert blod (10 ml) kommer att samlas in vid schemalagda blodtagningar i gröna och röda hepariniserade rör. Blod kommer att skickas till laboratoriet vid UMMC för analys och skickas ut labbanalys till Mayo Clinic Laboratories. Följande laboratorieanalyser kommer att erhållas: CBC, retikulocytantal, lipidpanel, fasteglukos och fruktosamin. CBC, retikulocytantal och glukos är laboratorietester som tas vid regelbundna schemalagda möten som en del av underhålls-SCD-vård. Lipidpanel och fruktosamin är ytterligare tester.

Hyperlipidemi: Fastande lipidpanel som inkluderar totalt kolesterol, LDL, HDL och triglycerider kommer att erhållas från blodprover från varje deltagare. Varje deltagare kommer att klassificeras i 1 av 3 riskgrupper för total kolesterol och LDL-lipidpanel. Riskgrupper definieras enligt följande: (1) Acceptabel nivå <170mg/dL och <110mg/dL för LDL (2) gränsnivå 170-199mg/dL och 110-129 mg/dL och (3) Hög nivå >200mg/dL och >130 mg/dL för totalt kolesterol respektive LDL. HDL- och triglyceridnivåer kommer att stratifieras efter percentil baserat på ålder och kön. Alla referensnivåer är i överensstämmelse med riktlinjer för lipidscreening från AAP som har anpassats från Lipid Research Clinic Pediatric Prevalence Study.

Hyperglykemi: Både fasteglukos och serumfruktosamin kommer att tas för att bedöma för hyperglykemi. Deltagarna kommer att kategoriseras efter fasteglukos: (1) Normal glukos 80-100 mg/dL (2) Förhöjd glukos 101-125 mg/dL (3) Hyperglykemi >126 mg/dL. Nedsatt fasteglukos inkluderade alla försökspersoner med glukos >100 mg/dL. Fruktosaminnivåer i serum kommer att kategoriseras i (1) Normala nivåer 203-263umol/L och (2) Förhöjda >263 umol/L.

Frågeformulär: Förälderdeltagare kommer att fylla i nedanstående frågeformulär. Mat- och träningsundersökning: Föräldrar kommer att fylla i screeningverktyget 20 frågor för familjens kost och fysisk aktivitet (FNPA) för att bedöma ungdomars kost och motion. FNPA-instrumentet utvecklades vid Iowa State University i samarbete med Academy of Nutrition and Dietetics efter en omfattande evidensanalys som undersökte påverkan av fysisk aktivitet, sportdeltagande, tv-tittande och videospel för deras inverkan på barns fetma. Initial validering utfördes i ett urval av 854 barn och deras föräldrar i Des Moines Iowa. Korrelationsanalys och logistisk regression användes för att undersöka samband mellan FNPA-faktorer och sambandet mellan dessa faktorer och barnets viktstatus. Signifikanta korrelationer hittades mellan BMI och sju av de tio konstruktionerna (frukost/familjemåltider, modelleringsnäring, högt kaloriintag av drycker, TV i sovrummet, föräldrarnas fysiska aktivitet, barns fysiska aktivitet och sömnschema) samt mellan BMI och det övergripande FNPA poäng.

Familjehistorisk undersökning: Föräldrar kommer att fylla i en kort familjehistorisk undersökning av de vanligaste familjeriskerna för övervikt och fetma som inkluderar: moderns historia av BMI större än 85:e percentilen, moderns historia av graviditetsdiabetes, familjehistoria av övervikt/fetma, familjehistoria av högt blodtryck, hjärt-kärlsjukdomar, högt kolesterol och T2DM.

Medical Chart Review: Förutom de biologiska variablerna ovan kommer följande variabler att extraheras från deltagarnas EHR från det aktuella klinikbesöket: demografi (ras, försäkringsbetalare), historia av akut bröstkorg, astma, obstruktiv sömnapné, avaskulär nekros och stroke, mediciner, sjukdomens svårighetsgrad beräknas baserat på antalet akuta akutbesök och sjukhusvistelser under de senaste 3 åren. BMI och laboratorieresultat från kliniska besök (hemoglobin, retikulocytantal, slumpmässigt icke-fastande glukos) under de senaste 3 åren.

Potentiella problem och alternativa strategier: Rekrytering och retention. Trots covid-19 opereras alla pediatriska SCD personligen med full kapacitet. För att maximera rekryteringen och retentionen kommer studiesjuksköterskans koordinator att anpassa rekryteringsmaterial och strategier (t.ex. studiebroschyr, visuella hjälpmedel och bekräftande av Medicaid-transport till tid). Utredarna kommer att använda kompensation och metoder (forskning i kombination med medicinska möten) som är effektiva för ≥80 % rekrytering i tidigare tvärsnittsstudier med denna population [t.ex. Fysisk aktivitet och smärta hos ungdomar med sicklecellssjukdom. Även om utredarna inte förutser problem med rekrytering, kommer teamet att planera att lägga till Meridian och Hattiesburg satellitkliniker om 30 % under rekryteringsmålen i månad 3. Åldersintervall. En annan potentiell oro är det breda åldersintervallet för 10-19-åringar, med skillnader i vikt som potentiellt beror på pubertets Tanner-stadiet. För att komma till rätta med dessa biologiska förvirringar kommer ålder att stratifieras i lika antal under rekryteringen (10-14 år och 15-19 år) och pubertets Tanner-stadiet kommer att kontrolleras i analyser. Slutligen kan ungdomsdeltagare vägra blodtagning, vikt/höjdmätning eller blodtrycksmätning. Detta är dock medicinska standardprocedurer som denna pediatriska patientpopulation är mycket bekant med vid 10 års ålder. Vår klinik använder rutinmässigt ultraljudsguidad blodtagning för att minska antalet nålstick som behövs för att få ett adekvat blodprov. Dessutom kommer alla ansträngningar att använda lidokainbedövande kräm och distraktion under blodtagningar att göras för ungdomar som uttrycker oro angående venpunktionsblodtagning.

Statistisk analyskraft och provstorlek: Statistiska analyser kommer att genomföras med MCCTR Biostatistical Core (Seth Lirette, PhD). G*Power 3.0.10 chi-kvadratiserade a-priori-styrkaanalyser specificerade att en provstorlek på 100 ungdomar (50 per viktstatusgrupp) kommer att ge mer än 90 % kraft för att upptäcka skillnader i prevalensfrekvensen av relativ hypertoni (primärt utfall) hos ungdomar med SCD som är överviktiga/fetma jämfört med ungdomar med SCD som är underviktiga/normalviktiga. En förväntad stor effektstorlek (.8) för effektanalyser baseras på prevalensen på 4,5 % för hypertoni hos unga afroamerikanska ungdomar 10-19 år som var överviktiga jämfört med en prevalens på 40,2 % för relativ hypertoni hos unga vuxna afroamerikanska 18-20 år med SCD.

Utslitning och saknade data: Utredarna räknar med en liten del (ungefär 5 %) av oanvändbara laboratoriedata på grund av kliniska svårigheter med blodtagning (t.ex. sjuksköterska som inte kan ta tillräckligt med blod). Baserat på ovanstående effektanalyser kommer det totala målprovet på N=100 ungdomar att ge en tillräckligt stor provstorlek för att ta hänsyn till denna typ av slumpmässigt saknade laboratoriedata. Enkäter kommer att kontrolleras av studiesköterskekoordinatorn för att se om de är fullständiga innan studien avslutas. Slumpmässigt saknade frågeformulärsdata kommer att hanteras eller imputeras med hjälp av författarens rekommendationer eller medeltillräknade strategier.

Analytisk plan Mål 1: Statistiska analyser kommer att beräknas i SPSS 26.0 eller Stata 15.0. Prevalensfrekvenser av hypertoni, hyperlipidemi och hyperglykemi kommer att beräknas för de två studiegrupperna. En serie icke-parametriska exakta Fisher-tester kommer att undersöka prevalensen av hypertoni, hyperlipidemi och hyperglykemi hos pediatriska patienter med SCD som är överviktiga eller feta (d.v.s. har ett BMI ≥ 85:e percentilen) jämfört med deras undervikt och normalvikt (dvs. har ett BMI 1:a till 84:e percentilen) motsvarigheter, som kontrollerar för Tanner pubertetsstadiet.

Analytisk plan Syfte 2: En serie logistiska regressioner kommer att undersöka den differentiella inverkan (oddskvot) av kost, träning och familjehistoria av övervikt/fetma på risken för viktstatus, högt blodtryck, hyperlipidemi och hyperglykemi hos ungdomar med SCD, vilket kontrollerar för Tanner pubertetsstadium.