Fedme ved pediatrisk sigdcellesykdom: et nytt fenomen

BETYDNING Sigdcellesykdom (SCD) er den vanligste genetiske lidelsen i verden og i USA (USA), med omtrent 1 av 13 afroamerikanere født med sigdcelletrekk og omtrent 100 000 individer som lever med SCD. I denne sykdommen blir uregelmessig formede røde blodlegemer (RBC) kalt sigd RBC, fanget i mikrosirkulasjonen og forårsaker derved iskemisk organskade i hele kroppen. På grunn av den kroniske hemolysen (brudd av røde blodlegemer) har pasienter med SCD tradisjonelt hatt høy basal metabolisme og økt energiforbruk (målt ved hvileenergiforbruk) som følge av rask produksjon av nye røde blodlegemer. Derfor hadde pasienter med SCD en tendens til å være undervektige og opplevde ikke vektrelaterte komorbiditeter som hypertensjon, dyslipidemi og hyperglykemi. De siste årene har det vært betydelig forbedring i medisinsk behandling for pasienter med SCD, noe som har resultert i forbedret sykelighet og dødelighet og økt levetid. Med disse fremskrittene innen medisinsk behandling har nyere forskning begynt å beskrive økte forekomster av overvekt og fedme hos både pediatriske og voksne pasienter med SCD. Forskerteamets pilotdata i Mississippi viser at 24 % av våre pediatriske pasienter med SCD er overvektige eller overvektige, definert som kroppsmasseindekser (BMI) ≥ 85. persentil. Overvekt og fedme er et nytt medisinsk fenomen ved SCD.

De to ledende dødsårsakene hos personer med SCD er hjerte- og karsykdommer og hjerneslag. I 1973 estimerte Lemuel Whitley Diggs en median overlevelse på 14,3 år for personer med SCD, med 20 prosent av dødsfallene i løpet av de første 2 leveårene. Som et resultat av forbedret medisinsk behandling lever imidlertid pasienter med SCD lenger. I 1994 hadde forventet levealder økt til 42-48 år for den mest alvorlige SCD-genotypen HbSS, og 60-68 år for den mindre alvorlige SCD-genotypen HbSC. Siden pasienter med SCD ikke lever lenger og overvekt og fedme er et nytt fenomen i SCD, er det svært lite kunnskap om dens kliniske innvirkning på utløsende risikofaktorer (dvs. hypertensjon, hyperlipidemi og hyperglykemi) for kardiovaskulær sykdom, hjerneslag og generell sykelighet. .

De to publiserte studiene til dags dato har vært hos voksne med SCD og dokumenterer at overvekt og fedmestatus er assosiert med metabolsk syndrom, hypertensjon og dyslipidemi som resulterer i høyere risiko for hjerte- og karsykdommer og hjerneslag. Type 2-diabetes (T2D) har historisk ikke vært klinisk dokumentert hos pasienter med SCD. Likevel har nyere studier vist at prevalensen av T2D hos voksne pasienter med SCD nå nærmer seg den for deres friske afroamerikanske kolleger. Den samme studien viste at risikoen for hjerneslag og generell sykelighet for pasienter med både SCD og T2D var signifikant høyere sammenlignet med pasienter med bare én sykdom. Det er kritisk viktig å vurdere og karakterisere disse potensielle økte risikofaktorene for kardiovaskulær sykdom og hjerneslag hos pediatriske pasienter med SCD.

Nøyaktig måling av resultater ved SCD For å nøyaktig vurdere vektrelaterte risikofaktorer for kardiovaskulær sykdom og hjerneslag (dvs. hypertensjon, hyperlipidemi og hyperglykemi) hos pediatriske pasienter med SCD, er det nødvendig med forskning som på riktig måte justerer for sykdomsrelaterte blodprosesser. Spesifikt har individer med SCD lavere systemisk blodtrykk sammenlignet med individer uten SCD. Hos voksne med SCD observeres kliniske problemer med blodtrykk på eller høyere enn 90. persentilen. Når man bruker 90. persentilen, er forekomsten av hypertensjon lik hos voksne med SCD (40 %) som deres sunne motparter. Det anbefales derfor at blodtrykksverdier vurderes i forhold til de lavere verdiene som forventes for pasienter med SCD, og ​​at en lavere terskel på ≥ 90. persentil brukes for å definere "relativ hypertensjon" hos personer med SCD. Dessverre er det ingen nåværende publiserte alder, kjønn og høyde-matchede normer for blodtrykk hos ungdom med SCD. For å robust karakterisere sammenhengen mellom vektstatus og forhøyet blodtrykk, vil den nåværende studien benytte publiserte alder, kjønn og høyde blodtrykksnormer for frisk ungdom uten SCD, men definere relativ hypertensjon (primært utfall) ≥ 90. persentil.

Overvekt/fedme er assosiert med nedsatt glukoseintoleranse og er en sterk prediktor for utvikling av T2DM, som øker risikoen for hjerte- og karsykdommer og hjerneslag. Spesifikt fører tidlig utvikling av T2DM til betydelige mikrovaskulære og makrovaskulære komplikasjoner i tidlig voksen alder. Den største risikoen for nedsatt glukosetoleranse hos barn er vektstatus (overvekt og fedme) og familiehistorie med overvekt og fedme. Screening for hyperglykemi og insulinresistens hos høyrisikoungdom anbefales, da barn ofte er asymptomatiske. Ekspertkomiteer og American Diabetes Association har godkjent bruken av fastende plasmaglukose eller HbA1c for screening av de som er overvektige eller overvektige (BMI > 85. persentil), og stirrer på en alder av 10 år. Imidlertid er bruken av HbA1c for glukosetoleransetesting ved SCD ikke pålitelig på grunn av den forkortede levetiden til RBC ved SCD. Derfor anbefales fastende glukosenivåer og serumfruktosamin for pasienter med SCD. Fruktosamin er et glykert protein og forutsier glukosenivåer over en periode på omtrent 3-4 uker og vil bli brukt som det primære målet på hyperglykemi (sekundært utfall) i den nåværende studien.

I likhet med lavere systemisk blodtrykk, har individer med SCD historisk vist seg å ha lave kolesterolnivåer på grunn av høye nivåer av hemolyse og forbruk av lipidene for ny membransyntese. Den estimerte totale prevalensen av dyslipidemi hos alle barn i USA er 20,3 % og øker til 42,9 % hos ungdom med fedme. Med nåværende behandlinger som reduserer hemolyse og total omsetning av RBC er det ukjent om det medisinske samfunnet vil begynne å se en økning i hyperlipidemi (sekundært utfall) hos pediatriske pasienter med SCD.

Viktige risikofaktorer for overvekt/fedme Selv om årsakene til utviklingen av overvekt/fedme i den generelle pediatriske befolkningen er mangefasetterte, har energiubalanse (f.eks. inntak av flere kalorier enn det som utøves gjennom fysisk aktivitet) mest forskningsstøtte og identifiserte områder for intervensjon. Barn bruker omtrent 15 minutter om dagen på moderat til kraftig fysisk aktivitet, langt mindre enn nasjonale anbefalinger på 60 minutter om dagen. Barn bruker også over 85 % av tiden sin i stillesittende aktiviteter, noe som er assosiert med økt vektstatus. I tillegg spiser svært få barn en diett i samsvar med nasjonale retningslinjer og spiser i stedet store deler av kalorifattig, næringsfattig mat og sukkersøtede drikker, som alle er assosiert med vektøkning og fedme. Disse problemene er spesielt alvorlige i Mississippi, som har de høyeste forekomstene av fysisk inaktivitet og fedme i USA. I tillegg viser afroamerikanske ungdommer de høyeste forekomstene av stillesittende aktivitet. Til slutt er familiehistorie med fedme, hypertensjon, hyperlipidemi, T2D og mors historie med diabetes under graviditet signifikant assosiert med økt risiko for å være barn som er overvektige/fedme.

For å begynne å adressere disse kunnskapshullene, vil etterforskerne evaluere blodtrykk, hyperlipidemi og hyperglykemi hos pediatriske pasienter med SCD som er overvektige/fedme sammenlignet med pediatriske pasienter med SCD som er undervektige/normalvektige. Vi vil videre evaluere kosthold, trening og familiehistorie som nøkkelrisikofaktorer for overvekt/fedme, hypertensjon, hyperlipidemi og hyperglykemi i denne populasjonen. Hvis det blir funnet økt risiko for hypertensjon, hyperlipidemi og/eller hyperglykemi relatert til overvekt/fedme, vil det være viktig for fremtidige prospektive studier å undersøke den kliniske effekten på tradisjonelle komplikasjoner av SCD, inkludert hjerte- og karsykdommer, hjerneslag, vaso-okklusive kriser, akutt brystsyndrom og nevropatier. Denne kunnskapen vil være kritisk viktig ettersom hypertensjon, hyperlipidemi og hyperglykemi alle er risikofaktorer som kan modifiseres med farmakologisk intervensjon og/eller atferdsendringer i livsstil som kostholdsveiledning og trening. Denne nye kunnskapen kan videre føre til oppdaterte screeningsanbefalinger, da det i dag ikke finnes standardiserte retningslinjer for screening for hypertensjon, hyperlipidemi og hyperglykemi hos pediatriske pasienter med SCD.

Planleggingsfasen: Den første fasen av studien vil inkludere 2 måneder for forskningssykepleieropplæring, innhenting av studiemateriell og fullføring av IRB-godkjenning (som vil bli sendt inn innen to uker etter innlevering av stipend). Teamet vårt forventer å starte deltakerregistrering i oktober 2020 og planlegger å fullføre påmeldingen innen august 2021. Studierekruttering vil skje i 8 måneder av 1 års studieperiode. De siste to månedene av prosjektet vil bli dedikert til dataanalyse, manuskriptforberedelse og tilleggssøknader.

Studiedeltakere (N=200): UMMC Pediatric Sickle Cell Clinic er den eneste spesialitetspediatriske SCD-klinikken i Mississippi. Det er et av de største pediatriske SCD-programmene i nasjonene, og betjener omtrent 800 pasienter årlig i delstaten Mississippi. Pediatrisk SCD-klinikk holdes to ganger ukentlig på UMMC hovedcampus i Jackson, MS. Det er også en tverrfaglig klinikk to ganger i måneden og satellittklinikker i Hattiesburg, Meridian og Gulfport, MS. Pediatriske pasienter og en primær omsorgsperson/forelder (foreldre) (>21 år) vil bli rekruttert fra UMMC hovedcampus. Omtrent 300 pediatriske pasienter med SCD i alderen 10-19 år ble sett på klinikken i 2019. Dr. McNaull og Dr. Karlson har en rekrutteringsrate på omtrent 80 % til enkeltbesøksforskning i denne populasjonen. Etterforskerne forventer derfor ingen vanskeligheter med rekruttering til den aktuelle tverrsnittsstudien.

Teamet vårt vil rekruttere 60 ungdommer som er undervektige/normalvektige og 60 ungdommer som er overvektige/fedme, sammen med en forelder for hver ungdom.

Biologisk variabel: Følgende biologiske variabler vil bli ekstrahert fra deltakernes elektroniske helsejournal (EPJ): alder, kjønn, SCD-genotype og pubertalstatus i henhold til Tanner Stage-kriterier. Tannerstadiet bestemmes av den vanlige lege ved klinikkbesøket og trekkes ut fra EPJ. SCD forekommer likt hos menn og kvinner. Dermed vil menn og kvinner rekrutteres i like mange.

Metoder: Rekruttering: Alle studieprosedyrer vil bli fullført ved ungdommens faste hematologitime. En SCD-forskningssykepleierkoordinator vil ringe potensielt kvalifiserte familier (basert på alder, SCD-genotype og klinikkbesøkshistorie) én til tre dager før klinikkbesøket deres, da ungdom må komme fastende for studierelaterte laboratorietrekninger ved avtalen. Hvis familier er interessert i studien, vil prosedyrene bli forklart over telefon. Forskningssykepleierkoordinatoren vil være tilstede i klinikken dagen for ungdommens avtale for å forklare prosedyrer i detalj, registrere ungdomsdeltakere og en forelder, og innhente skriftlig informert samtykke, tillatelse og samtykke. Prosedyrer: Etter å ha gitt samtykke, vil forelderen fylle ut to elektroniske spørreskjemaer i REDCap på iPads (5-15 minutter å fylle ut). Et spørreskjema vil være screeningverktøyet Family Nutrition and Physical Activity (FNPA) for å vurdere ungdommens ernæring og trening. Det andre spørreskjemaet vil være en familiehistorievurdering av de vanligste familierisikofaktorene for overvekt/fedme og dets komorbiditeter. Blodtrykksmåling vil bli tatt tre ganger i samsvar med 2004 New Task Force Report on høyt blodtrykk hos barn og unge. Ungdomsdeltakere vil deretter fullføre studieblodinnsamling under regelmessig planlagte kliniske venepunkturblodprøver (15 minutter).

Vurderinger: Kroppsmasseindeks z-score (BMI z-score) vil bli beregnet ved studiebesøket ved bruk av høyde (cm) og vekt (kg). Trente sykepleiere vil ta høyden til nærmeste 0,1 cm ved hjelp av et standard Stadiometer og vekt til nærmeste 0,1 kg på en kalibrert elektronisk vekt mens barna har på seg lette klær og ingen sko. BMI vil da bli beregnet ved å dele vekten i kilo på høyden i kvadratmeter (kg/m2) og deretter konverteres til BMI z-score basert på alders- og kjønnsnormer. BMI-persentilen vil bli kartlagt ved å bruke gjeldende retningslinjer for Pediatric Center for Disease Control, med undervekt definert som <5. persentil, normalvekt 5-85. persentil, overvekt definert ved BMI >85. persentil og overvekt definert som >95. persentil.

Blodtrykksmålinger: Systolisk og diastolisk blodtrykk vil bli samlet inn i henhold til anbefalingene fra 2004 New Task Force Report on High Blood Pressure in Children and Youths ved bruk av riktig mansjettstørrelse med rutinemessig kalibrerte automatiserte blodtrykksmonitorer (SphygmoCor versjon 8.0, AtCor Medical) . Ungdommen vil sitte komfortabelt i ro i 5 minutter med føttene flatt på gulvet. Målinger vil bli gjort på den ikke-dominante armen støttet på hjertenivå og vil bli tatt 3 ganger med ett minutts mellomrom. Det første målet vil bli brukt for tilpasningsformål, og gjennomsnittet av det andre og tredje målet vil bli registrert og brukt til analyser. Median og 90. persentil blodtrykk hos over 1500 barn med SCD er tidligere publisert selv om det ikke tok høyde for høyden. eller inkludere data for hvert aldersår individuelt. Pre-hypertensjon, kalt relativ hypertensjon i SCD, er definert som blodtrykk høyere enn 90. persentil, men mindre enn 95. persentil. Denne nye kliniske anbefalingen om å bruke 90. persentilen blodtrykk for å definere hypertensjon ved pediatrisk SCD vil bli brukt i denne studien.

Blodtrykk for alle deltakere vil bli klassifisert ved hjelp av National High Blood Press Education Program (NHBPEP) Working Group on Children and Adolescent. For vår studie vil (1) Normotensive bli tildelt pasienter med systolisk blodtrykk <90. persentil og (2) hypertensiv vil bli rapportert som enhver pasient med blodtrykk >90. persentil for alder, kjønn og høyde.

Laboratorieblodprøver: Perifert blod (10 mL) samles inn ved planlagte blodprøvetakinger i hepariniserte rør med grønne og røde topper. Blod vil bli sendt til laboratoriet ved UMMC for analyse og sende ut laboratorieanalyse til Mayo Clinic Laboratories. Følgende laboratorieanalyser vil bli innhentet: CBC, retikulocytttelling, lipidpanel, fastende glukose og fruktosamin. CBC, retikulocytttelling og glukose er laboratorietester som tas ved faste avtaler som en del av vedlikeholdsbehandlingen av SCD. Lipidpanel og fruktosamin er tilleggstester.

Hyperlipidemi: Fastende lipidpanel som inkluderer totalkolesterol, LDL, HDL og triglyserider vil bli hentet fra blodprøver fra hver deltaker. Hver deltaker vil bli klassifisert i 1 av 3 risikogrupper for totalkolesterol og LDL-lipidpanel. Risikogrupper er definert som følger: (1) Akseptabelt nivå <170mg/dL og <110mg/dL for LDL (2) grensenivå 170-199mg/dL og 110-129 mg/dL og (3) Høyt nivå >200mg/dL og >130 mg/dL for henholdsvis totalkolesterol og LDL. HDL- og triglyseridnivåer vil bli stratifisert etter persentil basert på alder og kjønn. Alle referansenivåer er i samsvar med retningslinjer for lipidscreening fra AAP som ble tilpasset fra Lipid Research Clinic Pediatric Prevalence Study.

Hyperglykemi: Både fastende glukose og serumfruktosamin vil bli tatt for å vurdere for hyperglykemi. Deltakerne vil bli kategorisert etter fastende glukose: (1) Normal glukose 80-100mg/dL (2) Forhøyet glukose 101-125mg/dL (3) Hyperglykemi >126mg/dL. Nedsatt fastende glukose inkluderte alle personer med glukose >100 mg/dL. Serumfruktosaminnivåer vil bli kategorisert i (1) Normale nivåer 203-263umol/L og (2) Forhøyet >263 umol/L.

Spørreskjema: Foreldredeltakere vil fylle ut spørreskjemaene nedenfor. Mat og treningsundersøkelse: Foreldre vil fullføre screeningverktøyet 20 spørsmål for familieernæring og fysisk aktivitet (FNPA) for å vurdere ungdommens ernæring og trening. FNPA-instrumentet ble utviklet ved Iowa State University i samarbeid med Academy of Nutrition and Dietetics etter en omfattende bevisanalyse som undersøkte påvirkningen av fysisk aktivitet, sportdeltakelse, TV-titting og videospill for deres innflytelse på barns overvekt. Innledende validering ble utført i et utvalg av 854 barn og deres foreldre i Des Moines Iowa. Korrelasjonsanalyse og logistisk regresjon ble brukt for å undersøke assosiasjoner mellom FNPA-faktorer og forholdet mellom disse faktorene og barnets vektstatus. Signifikante korrelasjoner ble funnet mellom BMI og syv av de ti konstruksjonene (frokost/familiemåltider, modelleringsernæring, høyt kaloriinntak av drikke, TV på soverommet, fysisk aktivitet hos foreldre, fysisk aktivitet hos barn og søvnplan) samt mellom BMI og den generelle FNPA-score.

Familiehistorisk undersøkelse: Foreldre vil fullføre en kort familiehistorieundersøkelse av de vanligste familierisikoene for overvekt og fedme, som inkluderer: mors historie med BMI større enn 85. persentilen, mors historie med svangerskapsdiabetes, familiehistorie med overvekt/fedme, familiehistorie av hypertensjon, hjerte- og karsykdommer, høyt kolesterol og T2DM.

Medical Chart Review: I tillegg til de biologiske variablene ovenfor, vil følgende variabler bli hentet fra deltakernes EPJ fra det aktuelle klinikkbesøket: demografi (rase, forsikringsbetaler), historie med akutt brystkasse, astma, obstruktiv søvnapné, avaskulær nekrose og hjerneslag, medisiner, sykdoms alvorlighetsgrad beregnet basert på antall akuttmottaksbesøk og sykehusinnleggelser i løpet av de siste 3 årene. BMI og laboratorieresultater fra kliniske besøk (hemoglobin, retikulocytttelling, tilfeldig ikke-fastende glukose) i løpet av de siste 3 årene.

Potensielle problemer og alternative strategier: Rekruttering og oppbevaring. Til tross for COVID-19, opererer all pediatrisk SCD personlig med full kapasitet. For å maksimere rekruttering og oppbevaring, vil studiesykepleierkoordinatoren tilpasse rekrutteringsmateriell og -strategier (f.eks. studiebrosjyre, visuelle hjelpemidler og bekreftelse av Medicaid-transport til avtale). Etterforskerne vil bruke kompensasjon og metoder (forskning sammen med medisinske avtaler) som er effektive for ≥80 % rekruttering i tidligere tverrsnittsstudier med denne populasjonen [f.eks. Fysisk aktivitet og smerte hos ungdom med sigdcellesykdom. Selv om etterforskerne ikke forventer problemer med rekruttering, vil teamet planlegge å legge til Meridian og Hattiesburg satellittklinikker hvis 30 % under rekrutteringsmålene i måned 3. Aldersintervall. En annen potensiell bekymring er det brede aldersspekteret for 10-19 åringer, med forskjeller i vekt som potensielt kan skyldes pubertale Tanner-stadiet. For å adressere disse biologiske forvirringene, vil alder bli stratifisert for i like antall under rekruttering (10-14 år og 15-19 år) og pubertal Tanner-stadiet vil bli kontrollert i analyser. Til slutt kan ungdomsdeltakere nekte blodprøvetaking, vekt-/høydemåling eller blodtrykksmåling. Dette er imidlertid standard medisinske prosedyrer som denne pediatriske pasientpopulasjonen er godt kjent med ved 10 års alder. Klinikken vår bruker rutinemessig ultralydveiledet blodprøver for å redusere antall nålestikk som trengs for å få tilstrekkelig blodprøve. I tillegg vil alle anstrengelser for å bruke lidokain bedøvende krem ​​og distraksjon under blodprøvetaking bli gjort for ungdom som uttrykker angst angående blodprøvetaking av venepunktur.

Statistisk analysekraft og prøvestørrelse: Statistiske analyser vil bli utført med MCCTR Biostatistical Core (Seth Lirette, PhD). G*Power 3.0.10 chi-kvadrerte a-priori kraftanalyser spesifiserte at en prøvestørrelse på 100 ungdommer (50 per vektstatusgruppe) vil gi mer enn 90 % kraft for å oppdage forskjeller i prevalensraten for relativ hypertensjon (primært utfall) hos ungdom med SCD som er overvektige/fedme versus ungdom med SCD som er undervektige/normalvektige. En forventet stor effektstørrelse (.8) for kraftanalyser er basert på prevalensraten på 4,5 % for hypertensjon hos unge afroamerikanske unge 10-19 år som var overvektige sammenlignet med en prevalensrate på 40,2 % for relativ hypertensjon hos unge voksne afroamerikanske personer 18-20 år med SCD.

Slitasje og manglende data: Etterforskerne forventer en liten del (omtrent 5 %) av ubrukelige laboratoriedata på grunn av kliniske problemer med blodprøvetaking (f.eks. sykepleier som ikke er i stand til å trekke nok blod). Basert på de ovennevnte kraftanalysene vil det totale målutvalget på N=100 unge gi en stor nok prøvestørrelse til å ta hensyn til denne typen tilfeldig manglende laboratoriedata. Spørreskjema vil bli kontrollert av studiesykepleierkoordinator for fullstendighet før studieavslutning. Tilfeldig manglende spørreskjemadata vil bli håndtert eller imputert ved hjelp av forfatteranbefalinger eller gjennomsnittlige imputeringsstrategier.

Analyseplan Mål 1: Statistiske analyser vil bli beregnet i SPSS 26.0 eller Stata 15.0. Prevalensrater for hypertensjon, hyperlipidemi og hyperglykemi vil bli beregnet for de to studiegruppene. En serie ikke-parametriske eksakte Fisher-tester vil undersøke prevalensraten av hypertensjon, hyperlipidemi og hyperglykemi hos pediatriske pasienter med SCD som er overvektige eller overvektige (dvs. har en BMI ≥ 85. persentil) sammenlignet med deres undervekt og normalvekt (dvs. har en BMI 1. til 84. persentil) motparter, kontrollerende for Tanner pubertetsstadium.

Analytisk plan Mål 2: En serie logistiske regresjoner vil undersøke den differensielle innvirkningen (oddsforhold) av kosthold, trening og familiehistorie av overvekt/fedme på risikoen for vektstatus, hypertensjon, hyperlipidemi og hyperglykemi hos ungdom med SCD, kontrollerende for Tanner pubertetsstadium.