ナトリウム利尿ペプチド上昇を伴う患者におけるARniとArBのパーソナライズされた前向き比較 (PARABLE)

バックグラウンド。

確立された心不全と心血管疾患の蔓延を抑えるには、効果的な予防戦略が重要です。 これは、ステージ B の HFpEF および高血圧と糖尿病に関連する左心室拡張期異常のコミュニティ有病率の増加という文脈で特に重要であり、コミュニティ診断と標的予防療法が必要です。 確立されたリスク要因の存在を超えてリスクを個別化することは、NP評価で達成できます。 確立された心血管疾患を有する集団における NP の上昇は、心機能障害、心不全、およびその他の心血管イベントを起こしやすいグループを定義します。 これは、集中的な介入とフォローアップを必要とする可能性が最も高い人々をターゲットにして、無症候性の集団を危険にさらすために使用できます。

前向きで無作為化された実用的な St Vincent's Screening TO Prevent Heart Failure (STOP-HF) 試験 [Ledwidge 2013] では、NP ベースのスクリーニングと一般診療との共同治療により、心不全の危険因子を持つ患者に多面的な介入が提供されました。 これには、コミュニティ NP スクリーニング、RAAS 修正療法の使用の改善、一般診療との共同ケア、および BNP の軽度の上昇 (>50 pg/mL) を有する患者に対する心臓血管の指導が含まれていました。これは、駆出率が維持され、入院を必要とする主要な有害心血管イベントでした。 この最初のタイプの研究は、糖尿病に関する 2 番目の研究 [Huelsmann 2013] とともに、ステージ AB の心不全患者における NP スクリーニングに基づくバイオマーカー主導の戦略が実現可能であり、心不全やその他の心血管疾患に影響を与えることを示しています。 これらの研究は、2017 年の米国心臓協会/米国心臓病学会のガイドライン、および心不全に関するその他の国際ガイドラインの推奨事項に組み込まれています。

ただし、成功している間、STOP-HF バイオマーカー戦略には、スクリーニング バイオマーカーである NP に関連する特定の薬理学的介入が欠けています。 STOP-HF フォローアップ研究の分析は、NPPB 遺伝子の遺伝的バリアント rs198389 のマイナー C 対立遺伝子 (プロモーター領域内) が、BNP の循環レベルの持続的な上昇と左脳の発生率の低下に関連していることを示す他の研究を裏付けています。 5年間のフォローアップ期間にわたる心室機能障害。 これらのデータは、LCZ696 を使用して NP を薬理学的に上昇させると、ステージ A/B の心不全患者に心臓保護を提供できるという仮説を支持しています。 ネプリライシンは生物学的に活性な NP を分解するため、LCZ696 は心筋の環状グアノシン一リン酸 (cGMP) を増加させ、血管と心筋の硬直と肥大を軽減します。 これにより、心臓の構造とパフォーマンスが向上する可能性があります。 NPはまた、ナトリウム利尿、利尿、血管拡張を刺激し、抗線維症および抗交感神経の利点があることが示されています。これは、特定の薬理学的介入によりSTOP-HF予防戦略を強化する可能性があります. [レドウィッジ 2103、フェラン 2012、ポッター 2006、ガーディナー 2007]。 ステージBのHFpEF患者におけるBNPの心房組織遺伝子発現は、心房線維症、プロコラーゲン発現、およびM2単球由来マクロファージマーカーCD163の存在と関連している[Watson 2020]。 STOP-HF追跡研究のさらなる分析は、BNPが心房性心筋症の存在と強く関連していることを示しています。これは、新たな主要な有害心血管イベントの独立した予測因子です。

まとめると、これらのデータは、ステージ B HFpEF 患者の血管コンプライアンス、心臓構造、心機能、および左心房の構造的および機能的異常の進行を有利に調節する上で、バルサルタン単独と比較してサクビトリル-バルサルタンの役割を支持する可能性があります。 左心房の構造と機能が新たな主要な有害心血管イベントにも関連している場合、介入は心血管イベントも調節する可能性があります。 最後に、CMR e' などの心機能の新しい CMRI 画像測定法が開発されており、確立された心房心筋症患者のサブセットを含め、介入の心血管への影響を完全に特徴付けることができます。

研究の根拠

リスクのある集団の NP の上昇は、LCZ696 によって具体的に標的とすることができる心血管リスクを独立して識別します。 心血管危険因子があり、NP が上昇している患者のごく一部 (<5%) では、重大な無症候性左室収縮機能障害が存在し、これらの RAAS 修正療法が義務付けられています。 ただし、拡張機能障害の有無にかかわらず、ステージ B の HFpEF を有する NP が上昇した患者のより大きなグループがあります。 これらの患者は、前臨床的または無症候性の左心室拡張機能不全 (ALVDD)、心房心筋症 (AC)、またはその両方を持っている可能性があり、心不全やその他の心血管イベントのリスクが高い [Watson 2020]。

ステージ B の HFpEF、ALVDD、および AC における NP の増加は、線維炎症シグナルである可能性が高く、これが組織リモデリング、血管疾患、心筋硬化、および左心室機能障害の一因となります。 例えば、ALVDD の一般的な危険因子である高血圧は、線維組織の有害な蓄積と関連しており、研究では、心室硬直、心筋コラーゲン含有量、および心筋コラーゲン代謝回転マーカーの血漿レベルとの間に強い関係があることが実証されています [Hogg 2004, Querejeta 2004]。 . 心臓の炎症、線維症、および肥大は、血管疾患、心筋硬化、および左心房と左心室の機能障害に関連する病態生理学を促進します [Gardiner 2007, Martos 2007]。 [Phelan 2012, Jannuzzi 2019] 心室機能障害が発生する前の初期段階でこの病態生理学的プロセスを中断することで、心不全への進行を防止または遅延させ、この病態生理学的プロセスによって引き起こされる他の心血管イベントの発生にも影響を与える可能性があります。 これは、高齢、LAVIの上昇、心房細動、慢性腎臓病を特徴とするステージCのHFpEFのサブタイプの発症を予防するために特に重要であり、患者を非常に高いリスクの有害転帰に陥らせる[Shah 2015]。 重要なことは、現在、これらの患者に対して、従来の危険因子の制御を超えた特定の疾患修飾療法がないことです。

したがって、RAAS を抑制すると、アンギオテンシン II の線維化促進効果が減少します。 内因性の心臓保護 NP の分解を減少させるサクビトリルの添加は、脈圧、心筋硬直を減少させ、従来の RAAS 修飾療法を超えて NP の有益な抗炎症および抗線維化効果を増強する可能性があります。 後者は、自然免疫系、線維性炎症、および心筋の単球由来マクロファージへの影響によって媒介される可能性があります[Watson 2020]。

いくつかの研究は、心筋と細胞外マトリックス (ECM) の間の相互作用が、コラーゲン ターンオーバーのマーカーの血清サンプルの分析によって評価できることを示しています。 [Martos 2007, Querejeta 2007] コラーゲンマーカーの血清レベルの変化 (例: コラーゲン1A1）およびマトリックスメタロプロテイナーゼ（例： MMP-2 および MMP-9) は、拡張期心不全における線維症に関連するコラーゲン代謝回転の増加を示唆しています。 [Martos, 2007, Ahmed 2006, Nikishimi 2006] ALVDD/AC に関連する心臓構造と機能の他のバイオマーカーには、ガレクチン 3 と ST-2、心臓リモデリングと組織線維症のバイオマーカーが含まれます。 最後に、活性化経路を鈍らせ、心筋の肥大、線維症、細胞毒性、および不適応リモデリングを減少させる cGMP は、BNP の分解の阻害だけでなく、ANP および他の血管作動性ペプチドによっても、サクビトリル-バルサルタンによって調節される可能性がある [イブラヒム 2019]。

駆出率が保持されている高リスク患者では、LAVI の上昇は左心室充満圧の上昇、線維性炎症を反映しており、拡張機能障害や将来の心血管イベントの強力で継続的なマーカーです。 心筋機能を改善し、LAVI やその他の構造的異常の進行を抑える介入は、心臓の罹患率やステージ B/C HFpEF への進行を防ぐのにも役立つ可能性があります。 サクビトリル-バルサルタンは、PARAMOUNT 研究でバルサルタンと比較して NP 活性を調節し、LAVI を減少させることが示されている [Solomon 2012]。 36 週間にわたる 36 mL/m2 のベースラインからのバルサルタンによる 0.3 mL/m2 の増加と比較した LCZ696 による 2.6 mL/m2 の減少 (差については p=0.007) は、駆出率が保持されているこれらの患者において臨床的に重要であるように思われます。 . ただし、特に心臓磁気共鳴画像法 (cMRI) でより正確に定義された心筋の構造と機能を使用して、ステージ A/B HFpEF におけるこの結果の意味を理解するには、さらなる作業が必要です。 さらに、PARAGON-HF 研究 (Solomon 2019) では、入院と死亡の主要な複合転帰に関して、HFpEF 患者におけるサクビトリル-バルサルタンの有意な利点はありませんでした。 左心室駆出率およびステージ B 対 C HFpEF に関連するサクビトリル-バルサルタンとバルサルタンの効果の違いについては、さらに評価する必要があります。 ステージ A/B の HFpEF、ナトリウム利尿ペプチドの上昇、および異常な LAVI を有する患者におけるサクビトリル-バルサルタンを評価した研究はありません。

標的

PARABLE 試験の主な目的は、保存された駆出率、心血管危険因子、異常な LAVI および上昇した NP (脳型ナトリウム利尿ペプチド [BNP] および/またはプロホルモン BNP の N 末端 [NT-proBNP])。

PARABLEは、サクビトリル-バルサルタンとバルサルタン単独が心房および心室の構造と機能に有益な効果をもたらし、それによってステージB HFpEFの心臓異常の進行を防ぐという仮説を検証します。