Personlig prospektiv jämförelse av ARni med ArB hos patienter med höjning av natriuretisk peptid (PARABLE)

Bakgrund.

En effektiv förebyggande strategi är avgörande om den etablerade epidemin av hjärtsvikt och hjärt- och kärlsjukdomar ska kunna dämpas. Detta är särskilt viktigt i samband med ökande gemenskapsprevalens av stadium B HFpEF och vänsterkammardiastoliska abnormiteter associerade med hypertoni och diabetes och kräver samhällsdiagnostik och riktade förebyggande terapier. Individualisering av risker utöver förekomsten av etablerade riskfaktorer kan uppnås med NP-bedömning. Förhöjd NP i en population med etablerad hjärt-kärlsjukdom definierar en grupp som är mer benägna att drabbas av hjärtdysfunktion, hjärtsvikt och andra kardiovaskulära händelser. Detta kan användas för att riskstratifiera asymtomatiska populationer, inriktat på dem som med största sannolikhet kommer att behöva intensiv intervention och uppföljning.

I den prospektiva, randomiserade, pragmatiska studien med St Vincent's Screening TO Prevent Heart Failure (STOP-HF) [Ledwidge 2013] gav NP-baserad screening och samverkande vård med allmänpraktik en mångfacetterad intervention för patienter med riskfaktorer för hjärtsvikt. Detta involverade community NP-screening, förbättrad användning av RAAS-modifierande terapi, samverkande vård med allmänmedicin samt kardiovaskulär coachning för patienter med milda förhöjningar av BNP (>50 pg/ml). Interventionen minskade hjärtsvikt i stadium B och C, som var bevarad ejektionsfraktion, såväl som allvarliga kardiovaskulära händelser som krävde sjukhusvistelse. Denna första typstudie, tillsammans med en andra studie i diabetes [Huelsmann 2013], indikerar att en biomarkördriven strategi baserad på NP-screening bland patienter med hjärtsvikt i stadium AB är genomförbar och har en inverkan på hjärtsvikt och andra kardiovaskulära sjukdomar. Dessa studier har införlivats i 2017 American Heart Association/American College of Cardiology riktlinjer samt andra internationella riktlinjer för hjärtsvikt.

Men även om den är framgångsrik saknar STOP-HF-biomarkörstrategin en specifik farmakologisk intervention kopplad till screeningbiomarkören, NP. En analys av STOP-HF-uppföljningsstudien stöder annat arbete som visar att den mindre C-allelen av genetisk variant rs198389 av NPPB-genen (i promotorregionen) är associerad med ihållande, förhöjda cirkulerande nivåer av BNP och minskad förekomst av vänster ventrikulär dysfunktion under en uppföljningsperiod på fem år. Dessa data stöder hypotesen att användning av LCZ696 för att farmakologiskt höja NP skulle kunna ge hjärtskydd hos patienter med stadium A/B hjärtsvikt. När neprilysin bryter ned biologiskt aktiv NP ökar LCZ696 myokardiellt cykliskt guanosinmonofosfat (cGMP) vilket minskar vaskulär och myokardiell stelhet samt hypertrofi. Detta kan förbättra hjärtats struktur och prestanda. NP stimulerar också natriures, diures, vasodilatation och har visat sig ha antifibrotiska och antisympatiska fördelar, vilket skulle kunna förstärka STOP-HF-förebyggande strategin med en specifik farmakologisk intervention. [Ledwidge 2103, Phelan 2012, Potter 2006, Gardiner 2007]. Förmaksvävnadsgenuttryck av BNP hos patienter med stadium B HFpEF är associerat med förmaksfibros, prokollagenuttryck och närvaro av M2-monocythärledd makrofagmarkör CD163 [Watson 2020]. Ytterligare analyser av STOP-HF-uppföljningsstudien visar att BNP starkt associerar med förekomsten av atriell kardiomyopati, en oberoende prediktor för nya allvarliga kardiovaskulära händelser.

Sammantaget skulle dessa data kunna stödja en roll för sacubitril-valsartan jämfört med valsartan enbart för att gynnsamt modulera vaskulär följsamhet, hjärtstruktur, hjärtfunktion såväl som progression av vänster förmaks strukturella och funktionella abnormiteter hos patienter med stadium B HFpEF. Om vänster förmaks struktur och funktion också är associerad med nya allvarliga ogynnsamma kardiovaskulära händelser, kan interventionen också modulera kardiovaskulära händelser. Slutligen har nya CMRI-avbildningsmått för hjärtfunktion, såsom CMR e' utvecklats och kommer att möjliggöra fullständig karakterisering av den kardiovaskulära effekten av interventionen, inklusive i undergrupper av patienter med etablerad atriell kardiomyopati.

Motiv för studien

Förhöjd NP i en riskpopulation identifierar oberoende kardiovaskulär risk, som specifikt kan riktas mot LCZ696. Hos en liten andel av patienterna (<5%) med kardiovaskulära riskfaktorer och förhöjda NP, kommer signifikant asymtomatisk LV systolisk dysfunktion att finnas och för dessa är RAAS modifierande behandling obligatorisk. Det finns dock en större grupp patienter med förhöjd NP som har stadium B HFpEF, med eller utan diastolisk dysfunktion. Dessa patienter kan ha preklinisk, eller asymtomatisk, vänsterkammardiastolisk dysfunktion (ALVDD), förmakskardiomyopati (AC) eller båda och har en ökad risk för hjärtsvikt och andra kardiovaskulära händelser [Watson 2020].

Ökningen av NP i stadium B HFpEF, ALVDD och AC är sannolikt en fibro-inflammatorisk signal, som i sin tur bidrar till vävnadsremodellering, vaskulär sjukdom, myokardial stelning och vänsterkammardysfunktion. Till exempel är hypertoni, en vanlig riskfaktor för ALVDD, associerad med en negativ ackumulering av fibrös vävnad och studier har visat ett starkt samband mellan ventrikulär stelhet, myokardiell kollagenhalt och plasmanivåer av myokardkollagenomsättningsmarkörer [Hogg 2004, Querejeta 2004] . Hjärtinflammation, fibros och hypertrofi driver patofysiologin [Gardiner 2007, Martos 2007] förknippad med kärlsjukdomar, myokardial stelning och vänster förmak såväl som vänsterkammardysfunktion. [Phelan 2012, Jannuzzi 2019] Att avbryta denna patofysiologiska process i ett tidigt skede innan utvecklingen av ventrikulär dysfunktion kan förhindra eller bromsa utvecklingen till hjärtsvikt och även ha en inverkan på utvecklingen av andra kardiovaskulära händelser som drivs av denna patofysiologiska process. Detta kan vara särskilt viktigt för att förebygga utvecklingen av en subtyp av stadium C HFpEF som kännetecknas av högre ålder, förhöjd LAVI, förmaksflimmer och kronisk njursjukdom, vilket sätter patienter med mycket hög risk för negativa resultat [Shah 2015]. Viktigt är att det för närvarande inte finns någon specifik sjukdomsmodifierande terapi för dessa patienter, utöver konventionell riskfaktorkontroll.

Följaktligen kommer att undertrycka RAAS minska den profibrotiska effekten av angiotensin II. Tillsats av sacubitril, som minskar nedbrytningen av endogena, hjärtskyddande NP:er, kan minska pulstrycket, myokardial stelhet och förstärka de fördelaktiga antiinflammatoriska och antifibrotiska effekterna av NP:er utöver konventionell RAAS-modifierande terapi. Det senare kan förmedlas genom påverkan på det medfödda immunsystemet, fibroinflammation och monocythärledda makrofager i myokardiet [Watson 2020].

Flera studier har visat att samspelet mellan myokardiet och den extracellulära matrisen (ECM) nu kan utvärderas via analys av serumprover av markörer för kollagenomsättning. [Martos 2007, Querejeta 2007] Förändrade serumnivåer av kollagenmarkörer (t.ex. Kollagen 1A1) och matrismetalloproteinas (t.ex. MMP-2 och MMP-9) tyder på ökad kollagenomsättning i samband med fibros vid diastolisk hjärtsvikt. [Martos, 2007, Ahmed 2006, Nikishimi 2006] Andra biomarkörer för hjärtstruktur och funktion av relevans i ALVDD/AC inkluderar Galectin 3 och ST-2, biomarkörer för hjärtremodellering och vävnadsfibros. Slutligen kan cGMP, som trubbar aktiveringsvägar och minskar hypertrofi, fibros, celltoxicitet och maladaptiv ombyggnad i myokardiet, också moduleras av sacubitril-valsartan, inte bara genom hämning av nedbrytning av BNP, utan även ANP och andra vasoaktiva peptider [ Ibrahim 2019].

Hos högriskpatienter med bevarad ejektionsfraktion återspeglar förhöjt LAVI ökat vänsterkammarfyllnadstryck, fibroinflammation och är en stark, kontinuerlig markör för diastolisk dysfunktion såväl som framtida kardiovaskulära händelser. Interventioner som kan förbättra myokardial prestanda och minska progression av LAVI och andra strukturella abnormiteter kan också bidra till att förhindra hjärtsjukdom och progression till stadium B/C HFpEF. Sacubitril-valsartan har visats modulera NP-aktivitet och minska LAVI i jämförelse med valsartan i PARAMOUNT-studien [Solomon 2012]. Minskningen på 2,6 mL/m2 med LCZ696 jämfört med en ökning på 0,3 mL/m2 med valsartan (p=0,007 för skillnad) från en baslinje på 36 mL/m2 under 36 veckor verkar vara kliniskt signifikant hos dessa patienter med bevarad ejektionsfraktion . Det krävs dock ytterligare arbete för att förstå implikationerna av detta resultat i stadium A/B HFpEF, speciellt med mer exakt definierad myokardiell struktur och funktion med magnetisk resonansavbildning (cMRI). Vidare, i PARAGON-HF-studien (Solomon 2019), fanns det ingen signifikant fördel med sacubitril-valsartan hos patienter med HFpEF med avseende på det primära sammansatta resultatet av sjukhusvistelse och dödsfall. Den differentiella effekten av sacubitril-valsartan kontra valsartan i förhållande till vänsterkammars ejektionsfraktion samt steg B kontra C HFpEF kräver ytterligare utvärdering. Ingen studie har utvärderat sacubitril-valsartan hos patienter med stadium A/B HFpEF, förhöjda natriuretiska peptider och onormal LAVI.

Syfte

Huvudsyftet med PARABLE-studien är att bedöma effekten av sacubitril-valsartan kontra valsartan enbart på strukturella, funktionella och biokemiska abnormiteter i myokardiet i en asymtomatisk kohort med bevarad ejektionsfraktion, kardiovaskulära riskfaktorer, onormal LAVI och förhöjd NP (hjärntyp). natriuretisk peptid [BNP] och/eller N-terminal av prohormonet BNP [NT-proBNP]).

PARABLE testar hypotesen att sacubitril-valsartan kontra valsartan enbart skulle resultera i gynnsamma effekter på atriell och ventrikulär struktur och funktion, och därigenom förhindra progression av hjärtavvikelser i stadium B HFpEF.