Personalisierter prospektiver Vergleich von ARni mit ArB bei Patienten mit erhöhter natriuretischer Peptide (PARABLE)

Hintergrund.

Eine wirksame Präventionsstrategie ist entscheidend, wenn die etablierte Epidemie von Herzinsuffizienz und Herz-Kreislauf-Erkrankungen eingedämmt werden soll. Dies ist besonders wichtig im Zusammenhang mit der zunehmenden kommunalen Prävalenz von HFpEF im Stadium B und linksventrikulären diastolischen Anomalien im Zusammenhang mit Bluthochdruck und Diabetes und erfordert eine kommunale Diagnostik und gezielte präventive Therapien. Mit der NP-Bewertung kann eine Individualisierung des Risikos über das Vorhandensein etablierter Risikofaktoren hinaus erreicht werden. Ein erhöhter NP in einer Population mit etablierter kardiovaskulärer Erkrankung definiert eine Gruppe, die anfälliger für kardiale Dysfunktion, Herzinsuffizienz und andere kardiovaskuläre Ereignisse ist. Dies kann zur Risikostratifizierung asymptomatischer Populationen verwendet werden, wobei auf diejenigen abzielt wird, die am wahrscheinlichsten eine intensive Intervention und Nachsorge benötigen.

In der prospektiven, randomisierten, pragmatischen St Vincent’s Screening TO Prevent Heart Failure (STOP-HF)-Studie [Ledwidge 2013] boten NP-basiertes Screening und kooperative Versorgung mit Hausärzten eine facettenreiche Intervention für Patienten mit Risikofaktoren für Herzinsuffizienz. Dies umfasste ein NP-Screening in der Gemeinde, eine verbesserte Anwendung der RAAS-modifizierenden Therapie, eine gemeinsame Versorgung mit der Allgemeinmedizin sowie ein kardiovaskuläres Coaching für Patienten mit leichten BNP-Erhöhungen (> 50 pg/ml). Die Intervention reduzierte die Herzinsuffizienz im Stadium B und C größtenteils die Ejektionsfraktion erhalten blieb, sowie schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse, die einen Krankenhausaufenthalt erforderten. Diese erste Studie dieses Typs zeigt zusammen mit einer zweiten Studie zu Diabetes [Hülsmann 2013], dass eine biomarkergesteuerte Strategie auf der Grundlage eines NP-Screenings bei Patienten mit Herzinsuffizienz im Stadium AB machbar ist und sich auf Herzinsuffizienz und andere kardiovaskuläre Erkrankungen auswirkt. Diese Studien wurden in die Leitlinien der American Heart Association/des American College of Cardiology von 2017 sowie in andere internationale Leitlinienempfehlungen zu Herzinsuffizienz aufgenommen.

Obwohl die STOP-HF-Biomarkerstrategie erfolgreich ist, fehlt jedoch eine spezifische pharmakologische Intervention, die mit dem Screening-Biomarker NP verbunden ist. Eine Analyse der STOP-HF-Folgestudie unterstützt andere Arbeiten, die zeigen, dass das kleinere C-Allel der genetischen Variante rs198389 des NPPB-Gens (in der Promotorregion) mit anhaltend erhöhten zirkulierenden BNP-Spiegeln und einer verringerten Inzidenz von links assoziiert ist ventrikuläre Dysfunktion über einen Zeitraum von fünf Jahren. Diese Daten stützen die Hypothese, dass die Verwendung von LCZ696 zur pharmakologischen Erhöhung von NP bei Patienten mit Herzinsuffizienz im Stadium A/B eine Kardioprotektion bieten könnte. Während Neprilysin biologisch aktives NP abbaut, erhöht LCZ696 myokardiales zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP), was die vaskuläre und myokardiale Steifigkeit sowie Hypertrophie reduziert. Dies könnte die Herzstruktur und -leistung verbessern. NPs stimulieren auch Natriurese, Diurese, Vasodilatation und haben nachweislich antifibrotische und antisympathische Vorteile, die die STOP-HF-Präventionsstrategie durch eine spezifische pharmakologische Intervention ergänzen könnten. [Ledwidge 2103, Phelan 2012, Potter 2006, Gardiner 2007]. Die Genexpression von BNP im atrialen Gewebe bei Patienten mit HFpEF im Stadium B ist mit atrialer Fibrose, Prokollagenexpression und dem Vorhandensein des M2-Makrophagenmarkers CD163 aus Monozyten assoziiert [Watson 2020]. Weitere Analysen der STOP-HF-Follow-up-Studie zeigen, dass BNP stark mit dem Vorliegen einer atrialen Kardiomyopathie assoziiert ist, einem unabhängigen Prädiktor für neu auftretende schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse.

Zusammengenommen könnten diese Daten eine Rolle von Sacubitril-Valsartan im Vergleich zu Valsartan allein bei der günstigen Modulation der vaskulären Compliance, der Herzstruktur, der Herzfunktion sowie des Fortschreitens von strukturellen und funktionellen Anomalien des linken Vorhofs bei Patienten mit HFpEF im Stadium B unterstützen. Wenn die Struktur und Funktion des linken Vorhofs auch mit neu auftretenden schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen assoziiert ist, könnte die Intervention auch kardiovaskuläre Ereignisse modulieren. Schließlich wurden neue bildgebende CMRI-Maßnahmen der Herzfunktion wie CMR e' entwickelt, die eine vollständige Charakterisierung der kardiovaskulären Auswirkungen des Eingriffs ermöglichen werden, einschließlich bei Untergruppen von Patienten mit etablierter atrialer Kardiomyopathie.

Begründung für die Studie

Ein erhöhter NP in einer Risikopopulation identifiziert unabhängig ein kardiovaskuläres Risiko, auf das LCZ696 gezielt abzielen kann. Bei einem kleinen Anteil der Patienten (< 5 %) mit kardiovaskulären Risikofaktoren und erhöhtem NP liegt eine signifikante asymptomatische systolische LV-Dysfunktion vor, und für diese RAAS ist eine modifizierende Therapie erforderlich. Es gibt jedoch eine größere Gruppe von Patienten mit erhöhtem NP, die eine HFpEF im Stadium B haben, mit oder ohne diastolische Dysfunktion. Diese Patienten können eine präklinische oder asymptomatische linksventrikuläre diastolische Dysfunktion (ALVDD), atriale Kardiomyopathie (AC) oder beides haben und haben ein erhöhtes Risiko für Herzinsuffizienz und andere kardiovaskuläre Ereignisse [Watson 2020].

Der Anstieg von NP in HFpEF, ALVDD und AC im Stadium B ist wahrscheinlich ein fibro-entzündliches Signal, das wiederum zu Gewebeumbau, Gefäßerkrankungen, myokardialer Versteifung und linksventrikulärer Dysfunktion beiträgt. Beispielsweise ist Bluthochdruck, ein häufiger Risikofaktor für ALVDD, mit einer nachteiligen Anhäufung von fibrösem Gewebe verbunden, und Studien haben eine starke Beziehung zwischen ventrikulärer Steifheit, myokardialem Kollagengehalt und Plasmaspiegeln von myokardialen Kollagenumsatzmarkern gezeigt [Hogg 2004, Querejeta 2004]. . Herzentzündung, Fibrose und Hypertrophie bestimmen die Pathophysiologie [Gardiner 2007, Martos 2007], die mit Gefäßerkrankungen, Myokardversteifung und linksatrialer sowie linksventrikulärer Dysfunktion assoziiert ist. [Phelan 2012, Jannuzzi 2019] Eine frühzeitige Unterbrechung dieses pathophysiologischen Prozesses vor der Entwicklung einer ventrikulären Dysfunktion kann die Entwicklung einer Herzinsuffizienz verhindern oder verlangsamen und auch die Entwicklung anderer kardiovaskulärer Ereignisse beeinflussen, die durch diesen pathophysiologischen Prozess ausgelöst werden. Dies kann besonders wichtig sein, um die Entwicklung eines Subtyps von HFpEF im Stadium C zu verhindern, der durch höheres Alter, erhöhten LAVI, Vorhofflimmern und chronische Nierenerkrankung gekennzeichnet ist, was Patienten einem sehr hohen Risiko für unerwünschte Folgen aussetzt [Shah 2015]. Wichtig ist, dass es derzeit keine spezifische krankheitsmodifizierende Therapie für diese Patienten gibt, die über die konventionelle Risikofaktorkontrolle hinausgeht.

Dementsprechend wird die Unterdrückung des RAAS die pro-fibrotische Wirkung von Angiotensin II verringern. Die Zugabe von Sacubitril, das den Abbau von endogenen, kardioprotektiven NPs reduziert, könnte den Pulsdruck und die Myokardsteifigkeit reduzieren und die vorteilhaften entzündungshemmenden und antifibrotischen Wirkungen von NPs über die herkömmliche RAAS-modifizierende Therapie hinaus verstärken. Letzteres kann durch Auswirkungen auf das angeborene Immunsystem, Fibro-Entzündung und von Monozyten abgeleitete Makrophagen im Myokard vermittelt werden [Watson 2020].

Mehrere Studien haben gezeigt, dass das Zusammenspiel zwischen dem Myokard und der extrazellulären Matrix (ECM) jetzt durch die Analyse von Serumproben von Markern des Kollagenumsatzes bewertet werden kann. [Martos 2007, Querejeta 2007] Veränderte Serumspiegel von Kollagenmarkern (z. Collagen 1A1) und Matrixmetalloproteinase (z.B. MMP-2 und MMP-9) legen einen erhöhten Kollagenumsatz im Zusammenhang mit Fibrose bei diastolischer Herzinsuffizienz nahe. [Martos, 2007, Ahmed 2006, Nikishimi 2006] Weitere relevante Biomarker der Herzstruktur und -funktion bei ALVDD/AC sind Galectin 3 und ST-2, Biomarker für Herzumbau und Gewebefibrose. Schließlich kann cGMP, das Aktivierungswege stumpft und Hypertrophie, Fibrose, Zelltoxizität und maladaptiven Umbau im Myokard verringert, auch durch Sacubitril-Valsartan moduliert werden, nicht nur durch Hemmung des Abbaus von BNP, sondern auch von ANP und anderen vasoaktiven Peptiden [ Ibrahim 2019].

Bei Hochrisikopatienten mit erhaltener Ejektionsfraktion spiegelt ein erhöhter LAVI einen erhöhten linksventrikulären Füllungsdruck und eine Fibroinflammation wider und ist ein starker, kontinuierlicher Marker für eine diastolische Dysfunktion sowie zukünftige kardiovaskuläre Ereignisse. Interventionen, die die myokardiale Leistung verbessern und das Fortschreiten von LAVI und anderen strukturellen Anomalien reduzieren könnten, könnten auch dazu beitragen, kardiale Morbidität und das Fortschreiten zu Stadium B/C HFpEF zu verhindern. In der PARAMOUNT-Studie [Solomon 2012] wurde gezeigt, dass Sacubitril-Valsartan die NP-Aktivität moduliert und LAVI im Vergleich zu Valsartan reduziert. Die Reduktion um 2,6 ml/m2 mit LCZ696 im Vergleich zu einem Anstieg um 0,3 ml/m2 mit Valsartan (p = 0,007 für die Differenz) von einem Ausgangswert von 36 ml/m2 über 36 Wochen scheint bei diesen Patienten mit erhaltener Ejektionsfraktion klinisch signifikant zu sein . Es sind jedoch weitere Arbeiten erforderlich, um die Implikationen dieses Ergebnisses bei HFpEF im Stadium A/B zu verstehen, insbesondere unter Verwendung einer genauer definierten myokardialen Struktur und Funktion mit kardialer Magnetresonanztomographie (cMRT). Darüber hinaus gab es in der PARAGON-HF-Studie (Solomon 2019) keinen signifikanten Nutzen von Sacubitril-Valsartan bei Patienten mit HFpEF in Bezug auf den primären kombinierten Endpunkt aus Krankenhausaufenthalt und Tod. Die unterschiedliche Wirkung von Sacubitril-Valsartan im Vergleich zu Valsartan in Bezug auf die linksventrikuläre Ejektionsfraktion sowie HFpEF im Stadium B im Vergleich zu C erfordert eine weitere Bewertung. Keine Studie hat Sacubitril-Valsartan bei Patienten mit HFpEF im Stadium A/B, erhöhten natriuretischen Peptiden und anormalem LAVI untersucht.

Ziel

Das Hauptziel der PARABLE-Studie ist die Bewertung der Auswirkungen von Sacubitril-Valsartan im Vergleich zu Valsartan allein auf strukturelle, funktionelle und biochemische Anomalien des Myokards in einer asymptomatischen Kohorte mit erhaltener Ejektionsfraktion, kardiovaskulären Risikofaktoren, abnormalem LAVI und erhöhtem NP (Gehirntyp natriuretisches Peptid [BNP] und/oder N-terminal des Prohormons BNP [NT-proBNP]).

PARABLE testet die Hypothese, dass Sacubitril-Valsartan im Vergleich zu Valsartan allein positive Auswirkungen auf die atriale und ventrikuläre Struktur und Funktion haben würde, wodurch das Fortschreiten kardialer Anomalien im HFpEF-Stadium B verhindert wird.