ARni:n ja ArB:n yksilöllinen mahdollinen vertailu potilailla, joilla on natriureettisen peptidin nousu (PARABLE)

Tausta.

Tehokas ennaltaehkäisystrategia on kriittinen, jos vakiintunutta sydämen vajaatoiminnan ja sydän- ja verisuonisairauksien epidemiaa halutaan hillitä. Tämä on erityisen tärkeää, kun otetaan huomioon B-vaiheen HFpEF:n ja vasemman kammion diastolisten poikkeavuuksien lisääntyminen, jotka liittyvät verenpaineeseen ja diabetekseen, ja vaatii yhteisödiagnostiikkaa ja kohdennettuja ehkäiseviä hoitoja. NP-arvioinnilla voidaan saavuttaa riskin yksilöiminen todettujen riskitekijöiden olemassaolon lisäksi. Kohonnut NP populaatiossa, jolla on todettu sydän- ja verisuonitauti, määrittelee ryhmän, joka on alttiimpi sydämen vajaatoiminnalle, sydämen vajaatoiminnalle ja muille kardiovaskulaarisille tapahtumille. Tätä voidaan käyttää oireettomien populaatioiden riskiryhmittelyyn ja kohdistetaan niihin, jotka todennäköisimmin tarvitsevat intensiivistä interventiota ja seurantaa.

Prospektiivisessa, satunnaistetussa, pragmaattisessa St Vincentin sydämen vajaatoiminnan ehkäisytutkimuksessa (STOP-HF) [Ledwidge 2013] NP-pohjainen seulonta ja yhteishoito yleislääkärin kanssa tarjosivat monitahoisen toimenpiteen potilaille, joilla oli sydämen vajaatoiminnan riskitekijöitä. Tähän sisältyi yhteisön NP-seulonta, parannettu RAAS-modifioivan hoidon käyttö, yhteishoito yleislääkärin kanssa sekä sydän- ja verisuonivalmennus potilaille, joilla oli lievä kohonnut BNP (>50 pg/ml). Interventio vähensi vaiheen B ja C sydämen vajaatoimintaa, useimmat joka oli säilynyt ejektiofraktio, sekä suuret haitalliset kardiovaskulaariset tapahtumat, jotka vaativat sairaalahoitoa. Tämä ensimmäisen tyypin tutkimus ja toinen diabetestutkimus [Huelsmann 2013] osoittavat, että NP-seulontaan perustuva biomarkkereihin perustuva strategia AB-vaiheen sydämen vajaatoimintapotilaiden keskuudessa on toteuttamiskelpoinen ja sillä on vaikutusta sydämen vajaatoimintaan ja muihin sydän- ja verisuonisairauksiin. Nämä tutkimukset on sisällytetty vuoden 2017 American Heart Associationin/American College of Cardiologyn ohjeisiin sekä muihin sydämen vajaatoiminnan kansainvälisiin ohjesuosituksiin.

Vaikka STOP-HF-biomarkkeristrategia on onnistunut, siitä puuttuu spesifinen farmakologinen interventio, joka liittyy seulontabiomarkkeriin NP. STOP-HF-seurantatutkimuksen analyysi tukee muita töitä, jotka osoittavat, että NPPB-geenin geneettisen muunnelman rs198389 vähäinen C-alleeli (promoottorialueella) liittyy jatkuvaan, kohonneeseen verenkierrossa olevaan BNP-tasoon ja vasemmiston vähentyneeseen ilmaantuvuuteen. kammioiden toimintahäiriöitä viiden vuoden seurantajakson aikana. Nämä tiedot tukevat hypoteesia, että LCZ696:n käyttö NP:n farmakologiseen nostamiseen voisi tarjota sydänsuojan vaiheen A/B sydämen vajaatoimintapotilailla. Koska neprilysiini hajottaa biologisesti aktiivista NP:tä, LCZ696 lisää sydänlihaksen syklistä guanosiinimonofosfaattia (cGMP), joka vähentää verisuonten ja sydänlihaksen jäykkyyttä sekä hypertrofiaa. Tämä voi parantaa sydämen rakennetta ja suorituskykyä. NP:t stimuloivat myös natriureesia, diureesia, verisuonten laajentumista, ja niillä on osoitettu olevan anti-fibroottisia ja antisympaattisia etuja, mikä voisi lisätä STOP-HF:n ennaltaehkäisevää strategiaa erityisellä farmakologisella toimenpiteellä. [Ledwidge 2103, Phelan 2012, Potter 2006, Gardiner 2007]. BNP:n eteiskudoksen geeniekspressio potilailla, joilla on vaiheen B HFpEF, liittyy eteisfibroosiin, prokollageenin ilmentymiseen ja M2-monosyyttiperäisen makrofagimarkkerin CD163 läsnäoloon [Watson 2020]. STOP-HF-seurantatutkimuksen lisäanalyysit osoittavat, että BNP liittyy vahvasti eteisen kardiomyopatian esiintymiseen, joka on uusien merkittävien haitallisten kardiovaskulaaristen tapahtumien riippumaton ennustaja.

Yhdessä nämä tiedot voivat tukea sacubitril-valsartaanin roolia verrattuna valsartaaniin yksinään verisuonten myöntymisen, sydämen rakenteen, sydämen toiminnan sekä vasemman eteisen rakenteellisten ja toiminnallisten poikkeavuuksien etenemisen suotuisassa säätelyssä potilailla, joilla on vaiheen B HFpEF. Jos vasemman eteisen rakenne ja toiminta liittyvät myös uusiin merkittäviin haitallisiin kardiovaskulaarisiin tapahtumiin, interventio voi myös moduloida kardiovaskulaarisia tapahtumia. Lopuksi on kehitetty uusia sydämen toiminnan CMRI-kuvausmittareita, kuten CMR e', ja ne mahdollistavat toimenpiteen kardiovaskulaaristen vaikutusten täydellisen karakterisoinnin, mukaan lukien potilaiden alaryhmät, joilla on todettu eteisen kardiomyopatia.

Tutkimuksen perustelut

Kohonnut NP riskipopulaatiossa tunnistaa itsenäisesti kardiovaskulaarisen riskin, johon LCZ696 voi erityisesti kohdistua. Pienellä osalla potilaista (<5 %), joilla on kardiovaskulaarisia riskitekijöitä ja kohonnut NP, esiintyy merkittävää oireetonta LV:n systolista toimintahäiriötä, ja näille RAAS-modifioiva hoito on pakollista. On kuitenkin olemassa suurempi ryhmä potilaita, joilla on kohonnut NP ja joilla on vaiheen B HFpEF, diastolisen toimintahäiriön kanssa tai ilman. Näillä potilailla voi olla prekliininen tai oireeton vasemman kammion diastolinen toimintahäiriö (ALVDD), eteisen kardiomyopatia (AC) tai molemmat, ja heillä on kohonnut sydämen vajaatoiminnan ja muiden kardiovaskulaaristen tapahtumien riski [Watson 2020].

NP:n kasvu B-vaiheen HFpEF:ssä, ALVDD:ssä ja AC:ssä on todennäköisesti fibro-inflammatorinen signaali, joka puolestaan ​​edistää kudosten uudelleenmuodostumista, verisuonisairauksia, sydänlihaksen jäykistymistä ja vasemman kammion toimintahäiriötä. Esimerkiksi verenpainetauti, ALVDD:n yleinen riskitekijä, liittyy kuitukudoksen haitalliseen kertymiseen, ja tutkimukset ovat osoittaneet vahvan yhteyden kammioiden jäykkyyden, sydänlihaksen kollageenipitoisuuden ja sydänlihaksen kollageenin vaihtuvuusmarkkereiden plasmapitoisuuksien välillä [Hogg 2004, Querejeta 2004] . Sydämen tulehdus, fibroosi ja hypertrofia ohjaavat patofysiologiaa [Gardiner 2007, Martos 2007], joka liittyy verisuonisairauksiin, sydänlihaksen jäykistymiseen ja vasemman eteisen ja vasemman kammion toimintahäiriöihin. [Phelan 2012, Jannuzzi 2019] Tämän patofysiologisen prosessin keskeyttäminen varhaisessa vaiheessa ennen kammioiden toimintahäiriön kehittymistä voi estää tai hidastaa sydämen vajaatoiminnan kehittymistä ja vaikuttaa myös muiden tämän patofysiologisen prosessin aiheuttamien kardiovaskulaaristen tapahtumien kehittymiseen. Tämä voi olla erityisen tärkeää C-vaiheen HFpEF:n alatyypin kehittymisen ehkäisemisessä, jolle on ominaista vanhempi ikä, kohonnut LAVI, eteisvärinä ja krooninen munuaissairaus, mikä asettaa potilaille erittäin suuren riskin haittavaikutuksiin [Shah 2015]. Tärkeää on, että näille potilaille ei tällä hetkellä ole olemassa erityistä sairautta modifioivaa hoitoa tavanomaisen riskitekijöiden hallinnan lisäksi.

Näin ollen RAAS:n tukahduttaminen vähentää angiotensiini II:n profibroottista vaikutusta. Sakubitriilin lisääminen, joka vähentää endogeenisten, sydäntä suojaavien NP:iden hajoamista, voi vähentää pulssin painetta, sydänlihaksen jäykkyyttä ja lisätä NP:iden hyödyllisiä anti-inflammatorisia ja antifibroottisia vaikutuksia tavanomaisen RAAS-modifioivan hoidon lisäksi. Jälkimmäinen voi johtua vaikutuksista synnynnäiseen immuunijärjestelmään, fibro-tulehduksiin ja monosyyteistä peräisin oleviin makrofageihin sydänlihaksessa [Watson 2020].

Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että sydänlihaksen ja ekstrasellulaarisen matriisin (ECM) välinen vuorovaikutus voidaan nyt arvioida analysoimalla kollageenin vaihtumismarkkereiden seeruminäytteitä. [Martos 2007, Querejeta 2007] Kollageenimarkkerien seerumin muuttuneet tasot (esim. Kollageeni 1A1) ja matriisin metalloproteinaasi (esim. MMP-2 ja MMP-9) viittaavat lisääntyneeseen kollageenin vaihtumiseen, joka liittyy fibroosiin diastolisessa sydämen vajaatoiminnassa. [Martos, 2007, Ahmed 2006, Nikishimi 2006] Muita sydämen rakenteen ja toiminnan biomarkkereita, jotka ovat tärkeitä ALVDD/AC:ssä, ovat Galectin 3 ja ST-2, sydämen uudelleenmuodostumisen ja kudosfibroosin biomarkkerit. Lopuksi, cGMP:tä, joka tasoittaa aktivaatioreittejä ja vähentää hypertrofiaa, fibroosia, solutoksisuutta ja epämukavaa uudelleenmuodostumista sydänlihaksessa, voi myös moduloida sacubitril-valsartaanilla, ei ainoastaan ​​BNP:n hajoamisen estämisen kautta, vaan myös ANP:n ja muiden vasoaktiivisten peptidien avulla. Ibrahim 2019].

Korkean riskin potilailla, joilla on säilynyt ejektiofraktio, kohonnut LAVI heijastaa vasemman kammion kohonneita täyttöpaineita, fibro-tulehdusta ja on vahva, jatkuva diastolisen toimintahäiriön ja tulevien kardiovaskulaaristen tapahtumien merkki. Interventiot, jotka voivat parantaa sydänlihaksen suorituskykyä ja vähentää LAVI:n ja muiden rakenteellisten poikkeavuuksien etenemistä, voivat myös auttaa estämään sydänsairautta ja etenemistä B/C-vaiheen HFpEF:ään. Sakubitriili-valsartaanin on osoitettu moduloivan NP-aktiivisuutta ja vähentävän LAVI:ta verrattuna valsartaaniin PARAMOUNT-tutkimuksessa [Solomon 2012]. Vähennys 2,6 ml/m2 käytettäessä LCZ696:ta verrattuna 0,3 ml/m2:n lisäykseen valsartaanilla (p = 0,007 erolle) lähtötasosta 36 ml/m2 36 viikon aikana näyttää olevan kliinisesti merkitsevä näillä potilailla, joilla on säilynyt ejektiofraktio. . Lisätyötä tarvitaan kuitenkin tämän tuloksen vaikutusten ymmärtämiseksi vaiheen A/B HFpEF, erityisesti käyttämällä tarkemmin määriteltyä sydänlihaksen rakennetta ja toimintaa sydämen magneettikuvauksella (cMRI). Lisäksi PARAGON-HF-tutkimuksessa (Solomon 2019) sacubitril-valsartaanilla ei ollut merkittävää hyötyä HFpEF-potilailla verrattuna ensisijaiseen sairaalahoitoon ja kuolemaan. Sakubitriili-valsartaanin ja valsartaanin erilainen vaikutus suhteessa vasemman kammion ejektiofraktioon sekä vaiheen B verrattuna C HFpEF:ään vaatii lisäarviointia. Yhdessäkään tutkimuksessa ei ole arvioitu sacubitril-valsartaania potilailla, joilla on vaiheen A/B HFpEF, kohonneet natriureettiset peptidit ja epänormaali LAVI.

Tavoite

PARABLE-tutkimuksen päätavoitteena on arvioida sacubitril-valsartaanin vaikutusta pelkkään valsartaaniin verrattuna sydänlihaksen rakenteellisiin, toiminnallisiin ja biokemiallisiin poikkeavuuksiin oireettomassa kohortissa, jossa ejektiofraktio on säilynyt, kardiovaskulaariset riskitekijät, epänormaali LAVI ja kohonnut NP (aivotyyppi) natriureettinen peptidi [BNP] ja/tai prohormoni BNP:n N-pää [NT-proBNP]).

PARABLE testaa hypoteesia, jonka mukaan sacubitril-valsartaan verrattuna valsartaaniin yksin johtaisi myönteisiin vaikutuksiin eteisten ja kammioiden rakenteeseen ja toimintaan, mikä estää sydämen poikkeavuuksien etenemisen vaiheen B HFpEF:ssä.