Confronto prospettico personalizzato di ARni con ArB in pazienti con aumento del peptide natriuretico (PARABLE)

Sfondo.

Una strategia di prevenzione efficace è fondamentale se si vuole frenare l'epidemia consolidata di insufficienza cardiaca e malattie cardiovascolari. Ciò è particolarmente importante nel contesto dell'aumento della prevalenza nella comunità di HFpEF in stadio B e anomalie diastoliche del ventricolo sinistro associate a ipertensione e diabete e richiede una diagnostica di comunità e terapie preventive mirate. L'individualizzazione del rischio oltre la presenza di fattori di rischio stabiliti può essere raggiunta con la valutazione NP. Elevato NP in una popolazione con malattia cardiovascolare accertata definisce un gruppo più incline a disfunzione cardiaca, insufficienza cardiaca e altri eventi cardiovascolari. Questo può essere utilizzato per rischiare di stratificare le popolazioni asintomatiche, mirando a quelle che hanno più probabilità di necessitare di un intervento intensivo e di un follow-up.

Nello studio prospettico, randomizzato e pragmatico St Vincent's Screening TO Prevent Heart Failure (STOP-HF) [Ledwidge 2013], lo screening basato su NP e l'assistenza collaborativa con la medicina generale hanno fornito un intervento multiforme per i pazienti con fattori di rischio per l'insufficienza cardiaca. Ciò ha comportato lo screening NP della comunità, un migliore utilizzo della terapia di modifica del RAAS, cure collaborative con la medicina generale e coaching cardiovascolare per i pazienti con lievi aumenti di BNP (> 50 pg/mL). L'intervento ha ridotto l'insufficienza cardiaca di stadio B e C, la maggior parte dei quale era la frazione di eiezione conservata, così come gli eventi avversi cardiovascolari maggiori che richiedevano il ricovero in ospedale. Questo primo studio di tipo, insieme a un secondo studio sul diabete [Huelsmann 2013], indica che una strategia basata sui biomarcatori basata sullo screening NP tra i pazienti con insufficienza cardiaca in stadio AB è fattibile e ha un impatto sull'insufficienza cardiaca e su altre malattie cardiovascolari. Questi studi sono stati incorporati nelle linee guida dell'American Heart Association/American College of Cardiology del 2017, nonché in altre raccomandazioni delle linee guida internazionali sullo scompenso cardiaco.

Tuttavia, sebbene abbia successo, la strategia del biomarcatore STOP-HF manca di un intervento farmacologico specifico collegato al biomarcatore di screening, NP. Un'analisi dello studio di follow-up STOP-HF supporta altri lavori che mostrano che l'allele C minore della variante genetica rs198389 del gene NPPB (nella regione del promotore) è associato a livelli circolanti elevati e sostenuti di BNP e a una ridotta incidenza di disfunzione ventricolare in un periodo di follow-up di cinque anni. Questi dati supportano l'ipotesi che l'uso di LCZ696 per aumentare farmacologicamente NP potrebbe fornire cardioprotezione nei pazienti con insufficienza cardiaca in stadio A/B. Poiché la neprilisina degrada l'NP biologicamente attivo, LCZ696 aumenta il guanosina monofosfato ciclico miocardico (cGMP) che riduce la rigidità vascolare e miocardica nonché l'ipertrofia. Ciò potrebbe migliorare la struttura e le prestazioni cardiache. Le NP stimolano anche la natriuresi, la diuresi, la vasodilatazione e hanno dimostrato di avere benefici antifibrotici e antisimpatici, che potrebbero aumentare la strategia preventiva STOP-HF con uno specifico intervento farmacologico. [Ledwidge 2103, Phelan 2012, Potter 2006, Gardiner 2007]. L'espressione genica del BNP nel tessuto atriale nei pazienti con HFpEF in stadio B è associata a fibrosi atriale, espressione di procollagene e presenza del marcatore M2 derivato da monociti-macrofagi CD163 [Watson 2020]. Ulteriori analisi dello studio di follow-up STOP-HF mostrano che il BNP è fortemente associato alla presenza di cardiomiopatia atriale, un predittore indipendente di eventi avversi cardiovascolari maggiori di nuova insorgenza.

Presi insieme, questi dati potrebbero supportare un ruolo di sacubitril-valsartan rispetto al solo valsartan nel modulare favorevolmente la compliance vascolare, la struttura cardiaca, la funzione cardiaca e la progressione delle anomalie strutturali e funzionali dell'atrio sinistro tra i pazienti con HFpEF in stadio B. Se la struttura e la funzione dell'atrio sinistro sono anche associate a eventi cardiovascolari avversi maggiori di nuova insorgenza, l'intervento potrebbe anche modulare gli eventi cardiovascolari. Infine, sono state sviluppate nuove misure di imaging CMRI della funzione cardiaca, come CMR e', che consentiranno una caratterizzazione completa dell'impatto cardiovascolare dell'intervento, anche in sottogruppi di pazienti con cardiomiopatia atriale accertata.

Motivazione dello studio

NP elevato in una popolazione a rischio identifica in modo indipendente il rischio cardiovascolare, che può essere mirato in modo specifico da LCZ696. In una piccola percentuale di pazienti (<5%) con fattori di rischio cardiovascolare e NP elevato, sarà presente una significativa disfunzione sistolica del ventricolo sinistro asintomatico e per questi è necessaria una terapia che modifichi il RAAS. Tuttavia, esiste un gruppo più ampio di pazienti con NP elevato che hanno HFpEF in stadio B, con o senza disfunzione diastolica. Questi pazienti possono avere disfunzione diastolica ventricolare sinistra (ALVDD) preclinica o asintomatica, cardiomiopatia atriale (AC) o entrambe e sono a maggior rischio di insufficienza cardiaca e altri eventi cardiovascolari [Watson 2020].

L'aumento di NP nello stadio B HFpEF, ALVDD e AC è probabilmente un segnale fibro-infiammatorio, che a sua volta contribuisce al rimodellamento tissutale, alla malattia vascolare, all'irrigidimento miocardico e alla disfunzione ventricolare sinistra. Ad esempio, l'ipertensione, un fattore di rischio comune per l'ALVDD, è associata ad un accumulo avverso di tessuto fibroso e gli studi hanno dimostrato una forte relazione tra rigidità ventricolare, contenuto di collagene miocardico e livelli plasmatici dei marcatori del turnover del collagene miocardico [Hogg 2004, Querejeta 2004]. . L'infiammazione cardiaca, la fibrosi e l'ipertrofia guidano la fisiopatologia [Gardiner 2007, Martos 2007] associata a malattie vascolari, irrigidimento miocardico e disfunzione atriale sinistra e ventricolare sinistra. [Phelan 2012, Jannuzzi 2019] Interrompere questo processo fisiopatologico in una fase precoce prima dello sviluppo della disfunzione ventricolare può prevenire o rallentare lo sviluppo dell'insufficienza cardiaca e avere anche un impatto sullo sviluppo di altri eventi cardiovascolari guidati da questo processo fisiopatologico. Questo può essere particolarmente importante per la prevenzione dello sviluppo di un sottotipo di HFpEF in stadio C caratterizzato da età avanzata, LAVI elevato, fibrillazione atriale e malattia renale cronica, che espone i pazienti a un rischio molto elevato di esito avverso [Shah 2015]. È importante sottolineare che attualmente non esiste una terapia specifica che modifichi la malattia per questi pazienti, oltre al controllo convenzionale dei fattori di rischio.

Di conseguenza, la soppressione del RAAS ridurrà l'impatto pro-fibrotico dell'angiotensina II. L'aggiunta di sacubitril, che riduce la degradazione delle NP endogene e cardioprotettive, potrebbe ridurre la pressione del polso, la rigidità miocardica e aumentare i benefici effetti antinfiammatori e antifibrotici delle NP oltre la terapia convenzionale di modifica del RAAS. Quest'ultimo può essere mediato attraverso impatti sul sistema immunitario innato, fibro-infiammazione e macrofagi derivati ​​da monociti nel miocardio [Watson 2020].

Diversi studi hanno dimostrato che l'interazione tra il miocardio e la matrice extracellulare (ECM) può ora essere valutata mediante l'analisi di campioni sierici di marcatori del turnover del collagene. [Martos 2007, Querejeta 2007] Livelli sierici alterati di marcatori di collagene (ad es. Collagene 1A1) e metalloproteinasi di matrice (ad es. MMP-2 e MMP-9) suggeriscono un aumento del turnover del collagene associato alla fibrosi nell'insufficienza cardiaca diastolica. [Martos, 2007, Ahmed 2006, Nikishimi 2006] Altri biomarcatori della struttura e della funzione cardiaca rilevanti nell'ALVDD/AC includono Galectina 3 e ST-2, biomarcatori del rimodellamento cardiaco e della fibrosi tissutale. Infine, il cGMP, che attenua le vie di attivazione e diminuisce l'ipertrofia, la fibrosi, la tossicità cellulare e il rimodellamento maladattivo nel miocardio, può anche essere modulato dal sacubitril-valsartan, non solo attraverso l'inibizione della degradazione del BNP, ma anche dell'ANP e di altri peptidi vasoattivi. Ibrahim 2019].

Nei pazienti ad alto rischio con frazione di eiezione conservata, un LAVI elevato riflette l'aumento delle pressioni di riempimento del ventricolo sinistro, la fibroinfiammazione ed è un marcatore forte e continuo di disfunzione diastolica e futuri eventi cardiovascolari. Gli interventi che potrebbero migliorare le prestazioni del miocardio e ridurre la progressione di LAVI e altre anomalie strutturali potrebbero anche aiutare a prevenire la morbilità cardiaca e la progressione allo stadio B/C HFpEF. Nello studio PARAMOUNT [Solomon 2012] sacubitril-valsartan ha dimostrato di modulare l'attività delle NP e di ridurre il LAVI rispetto al valsartan. La riduzione di 2,6 mL/m2 con LCZ696 rispetto a un aumento di 0,3 mL/m2 con valsartan (p=0,007 per differenza) da un basale di 36 mL/m2 in 36 settimane sembra essere clinicamente significativa in questi pazienti con frazione di eiezione conservata . Tuttavia, è necessario un ulteriore lavoro per comprendere le implicazioni di questo risultato nello stadio A/B HFpEF, in particolare utilizzando la struttura e la funzione del miocardio definite in modo più preciso con la risonanza magnetica cardiaca (cMRI). Inoltre, nello studio PARAGON-HF (Solomon 2019), non vi è stato alcun beneficio significativo di sacubitril-valsartan nei pazienti con HFpEF rispetto all'esito composito primario di ospedalizzazione e decesso. L'effetto differenziale di sacubitril-valsartan rispetto a valsartan in relazione alla frazione di eiezione ventricolare sinistra e allo stadio B rispetto a C HFpEF richiede un'ulteriore valutazione. Nessuno studio ha valutato sacubitril-valsartan in pazienti con HFpEF in stadio A/B, peptidi natriuretici elevati e LAVI anormale.

Scopo

Lo scopo principale dello studio PARABLE è valutare l'impatto di sacubitril-valsartan rispetto a valsartan da solo sulle anomalie strutturali, funzionali e biochimiche del miocardio in una coorte asintomatica con frazione di eiezione preservata, fattori di rischio cardiovascolare, LAVI anormale e NP elevato (tipo di cervello peptide natriuretico [BNP] e/o N-terminale del proormone BNP [NT-proBNP]).

PARABLE verifica l'ipotesi che sacubitril-valsartan rispetto al solo valsartan provocherebbe effetti benefici sulla struttura e sulla funzione atriale e ventricolare, prevenendo così la progressione delle anomalie cardiache nello stadio B HFpEF.