Personalizované prospektivní srovnání ARni s ArB u pacientů s elevací natriuretického peptidu (PARABLE)

Pozadí.

Účinná preventivní strategie je kritická, má-li být zastavena epidemie srdečního selhání a kardiovaskulárních chorob. To je zvláště důležité v kontextu zvyšující se komunitní prevalence stadia B HFpEF a diastolických abnormalit levé komory spojených s hypertenzí a diabetem a vyžaduje komunitní diagnostiku a cílené preventivní terapie. Individualizace rizika nad rámec přítomnosti stanovených rizikových faktorů lze dosáhnout pomocí hodnocení NP. Zvýšená NP v populaci s prokázaným kardiovaskulárním onemocněním definuje skupinu náchylnější k srdeční dysfunkci, srdečnímu selhání a dalším kardiovaskulárním příhodám. Toho lze využít k rizikové stratifikaci asymptomatických populací se zaměřením na ty, u nichž je největší pravděpodobnost, že budou potřebovat intenzivní intervenci a sledování.

V prospektivní, randomizované, pragmatické studii St Vincent's Screening TO Prevent Heart Failure (STOP-HF) [Ledwidge 2013] poskytl screening na bázi NP a spolupráce s všeobecnou praxí mnohostrannou intervenci u pacientů s rizikovými faktory srdečního selhání. Jednalo se o komunitní screening NP, lepší využití terapie modifikující RAAS, spolupráci s praktickým lékařem a také kardiovaskulární koučink u pacientů s mírným zvýšením BNP (>50 pg/ml). Intervence snížila srdeční selhání stadia B a C, většinu která byla zachována ejekční frakce, stejně jako závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody vyžadující hospitalizaci. Tato první studie typu spolu s druhou studií diabetu [Huelsmann 2013] naznačuje, že strategie řízená biomarkery založená na screeningu NP u pacientů se srdečním selháním ve stadiu AB je proveditelná a má dopad na srdeční selhání a další kardiovaskulární onemocnění. Tyto studie byly začleněny do doporučení American Heart Association/American College of Cardiology z roku 2017 a také do dalších mezinárodních doporučení pro srdeční selhání.

I když je strategie STOP-HF biomarkerů úspěšná, postrádá specifickou farmakologickou intervenci spojenou se screeningovým biomarkerem, NP. Analýza následné studie STOP-HF podporuje další práci ukazující, že minoritní alela C genetické varianty rs198389 genu NPPB (v oblasti promotoru) je spojena s trvalými, zvýšenými hladinami BNP v oběhu a sníženým výskytem ventrikulární dysfunkce během pětiletého období sledování. Tato data podporují hypotézu, že použití LCZ696 k farmakologickému zvýšení NP by mohlo poskytnout kardioprotekci u pacientů se srdečním selháním stadia A/B. Protože neprilysin degraduje biologicky aktivní NP, LCZ696 zvyšuje myokardiální cyklický guanosinmonofosfát (cGMP), který snižuje vaskulární a myokardiální ztuhlost a také hypertrofii. To by mohlo zlepšit strukturu a výkon srdce. NP také stimulují natriurézu, diurézu, vazodilataci a bylo prokázáno, že mají antifibrotické a antisympatické přínosy, což by mohlo posílit preventivní strategii STOP-HF pomocí specifické farmakologické intervence. [Ledwidge 2103, Phelan 2012, Potter 2006, Gardiner 2007]. Genová exprese BNP v síňové tkáni u pacientů ve stádiu B HFpEF je spojena s fibrózou síní, expresí prokolagenu a přítomností makrofágového markeru CD163 odvozeného z M2 monocytů [Watson 2020]. Další analýzy následné studie STOP-HF ukazují, že BNP silně souvisí s přítomností síňové kardiomyopatie, což je nezávislý prediktor nově vzniklých závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod.

Celkově vzato, tato data by mohla podpořit roli sakubitril-valsartanu oproti samotnému valsartanu v příznivé modulaci vaskulární poddajnosti, srdeční struktury, srdeční funkce, jakož i progrese strukturálních a funkčních abnormalit levé síně u pacientů ve stádiu B HFpEF. Pokud je struktura a funkce levé síně také spojena s nově vzniklými závažnými nežádoucími kardiovaskulárními příhodami, intervence by také mohla modulovat kardiovaskulární příhody. Konečně byla vyvinuta nová CMRI zobrazovací měření srdeční funkce, jako je CMR e', která umožní plnou charakterizaci kardiovaskulárního dopadu intervence, včetně podskupin pacientů s prokázanou síňovou kardiomyopatií.

Zdůvodnění studie

Zvýšená NP v rizikové populaci nezávisle identifikuje kardiovaskulární riziko, na které se může LCZ696 konkrétně zaměřit. U malé části pacientů (< 5 %) s kardiovaskulárními rizikovými faktory a zvýšenou NP bude přítomna významná asymptomatická systolická dysfunkce LK au těchto pacientů je nařízena modifikující terapie RAAS. Existuje však větší skupina pacientů se zvýšenou NP, kteří mají stadium B HFpEF, s diastolickou dysfunkcí nebo bez ní. Tito pacienti mohou mít preklinickou nebo asymptomatickou diastolickou dysfunkci levé komory (ALVDD), síňovou kardiomyopatii (AC) nebo obojí a jsou vystaveni zvýšenému riziku srdečního selhání a dalších kardiovaskulárních příhod [Watson 2020].

Zvýšení NP ve stadiu B HFpEF, ALVDD a AC je pravděpodobně fibro-zánětlivý signál, který zase přispívá k remodelaci tkáně, vaskulárnímu onemocnění, ztuhnutí myokardu a dysfunkci levé komory. Například hypertenze, běžný rizikový faktor pro ALVDD, je spojena s nepříznivou akumulací vazivové tkáně a studie prokázaly silný vztah mezi ventrikulární tuhostí, obsahem kolagenu v myokardu a plazmatickými hladinami markerů obratu kolagenu v myokardu [Hogg 2004, Querejeta 2004] . Zánět srdce, fibróza a hypertrofie řídí patofyziologii [Gardiner 2007, Martos 2007] spojenou s vaskulárním onemocněním, ztuhnutím myokardu a dysfunkcí levé síně i levé komory. [Phelan 2012, Jannuzzi 2019] Přerušení tohoto patofyziologického procesu v rané fázi před rozvojem komorové dysfunkce může zabránit nebo zpomalit vývoj k srdečnímu selhání a také mít dopad na rozvoj dalších kardiovaskulárních příhod řízených tímto patofyziologickým procesem. To může být zvláště důležité pro prevenci rozvoje podtypu stadia C HFpEF charakterizovaného vyšším věkem, zvýšeným LAVI, fibrilací síní a chronickým onemocněním ledvin, které vystavuje pacienty velmi vysokému riziku nežádoucího výsledku [Shah 2015]. Důležité je, že v současnosti pro tyto pacienty neexistuje žádná specifická léčba modifikující onemocnění, která by přesahovala konvenční kontrolu rizikových faktorů.

Potlačení RAAS tedy sníží profibrotický dopad angiotenzinu II. Přidání sakubitrilu, který snižuje degradaci endogenních, kardioprotektivních NP, by mohlo snížit pulzní tlak, ztuhlost myokardu a rozšířit prospěšné protizánětlivé a antifibrotické účinky NP nad rámec konvenční terapie modifikující RAAS. Ten může být zprostředkován prostřednictvím dopadů na vrozený imunitní systém, fibrozánět a makrofágy odvozené od monocytů v myokardu [Watson 2020].

Několik studií ukázalo, že souhru mezi myokardem a extracelulární matricí (ECM) lze nyní hodnotit pomocí analýzy vzorků séra markerů kolagenové přeměny. [Martos 2007, Querejeta 2007] Změněné hladiny kolagenových markerů v séru (např. Kolagen 1A1) a matricová metaloproteináza (např. MMP-2 a MMP-9) naznačují zvýšený obrat kolagenu spojený s fibrózou při diastolickém srdečním selhání. [Martos, 2007, Ahmed 2006, Nikishimi 2006] Mezi další biomarkery srdeční struktury a funkce významné pro ALVDD/AC patří galektin 3 a ST-2, biomarkery srdeční remodelace a tkáňové fibrózy. Konečně, cGMP, který otupuje aktivační dráhy a snižuje hypertrofii, fibrózu, buněčnou toxicitu a maladaptivní remodelaci v myokardu, může být také modulován sakubitril-valsartanem, a to nejen prostřednictvím inhibice odbourávání BNP, ale také ANP a dalších vazoaktivních peptidů [4] Ibrahim 2019].

U vysoce rizikových pacientů se zachovanou ejekční frakcí odráží zvýšené LAVI zvýšené plnící tlaky levé komory, fibrozánět a je silným kontinuálním markerem diastolické dysfunkce i budoucích kardiovaskulárních příhod. Intervence, které by mohly zlepšit výkonnost myokardu a snížit progresi LAVI a dalších strukturálních abnormalit, mohou také pomoci zabránit srdeční morbiditě a progresi do stadia B/C HFpEF. Ve studii PARAMOUNT [Solomon 2012] bylo prokázáno, že sakubitril-valsartan moduluje aktivitu NP a snižuje LAVI ve srovnání s valsartanem. Snížení o 2,6 ml/m2 u LCZ696 ve srovnání se zvýšením o 0,3 ml/m2 u valsartanu (p=0,007 pro rozdíl) z výchozí hodnoty 36 ml/m2 během 36 týdnů se zdá být klinicky významné u těchto pacientů se zachovanou ejekční frakcí . K pochopení důsledků tohoto výsledku u stadia A/B HFpEF je však zapotřebí další práce, zejména s použitím přesněji definované struktury a funkce myokardu pomocí zobrazování srdeční magnetickou rezonancí (cMRI). Kromě toho ve studii PARAGON-HF (Solomon 2019) nebyl u pacientů s HFpEF zjištěn žádný významný přínos sakubitril-valsartanu s ohledem na primární složený výsledek hospitalizace a úmrtí. Diferenciální účinek sakubitril-valsartanu versus valsartanu ve vztahu k ejekční frakci levé komory a rovněž HFpEF stadia B versus C vyžaduje další hodnocení. Žádná studie nehodnotila sakubitril-valsartan u pacientů se stadiem A/B HFpEF, zvýšenými natriuretickými peptidy a abnormálním LAVI.

Cíl

Hlavním cílem studie PARABLE je posoudit vliv sakubitril-valsartanu oproti samotnému valsartanu na strukturální, funkční a biochemické abnormality myokardu v asymptomatické kohortě se zachovanou ejekční frakcí, kardiovaskulárními rizikovými faktory, abnormálním LAVI a zvýšeným NP (typ mozku natriuretický peptid [BNP] a/nebo N-konec prohormonu BNP [NT-proBNP]).

PARABLE testuje hypotézu, že sakubitril-valsartan versus samotný valsartan by vedly k příznivým účinkům na atriální a ventrikulární strukturu a funkci, čímž by se zabránilo progresi srdečních abnormalit ve stadiu B HFpEF.