Comparação prospectiva personalizada de ARni com ArB em pacientes com elevação de peptídeo natriurético (PARABLE)

Fundo.

Uma estratégia de prevenção eficaz é fundamental para conter a epidemia estabelecida de insuficiência cardíaca e doença cardiovascular. Isso é particularmente importante no contexto do aumento da prevalência na comunidade de ICFEP estágio B e anormalidades diastólicas do ventrículo esquerdo associadas a hipertensão e diabetes e requer diagnósticos comunitários e terapias preventivas direcionadas. A individualização do risco além da presença de fatores de risco estabelecidos pode ser alcançada com a avaliação NP. A PN elevada em uma população com doença cardiovascular estabelecida define um grupo mais propenso a disfunção cardíaca, insuficiência cardíaca e outros eventos cardiovasculares. Isso pode ser usado para estratificar o risco de populações assintomáticas, visando aqueles com maior probabilidade de precisar de intervenção e acompanhamento intensivos.

No estudo prospectivo, randomizado e pragmático St Vincent's Screening TO Prevent Heart Failure (STOP-HF) [Ledwidge 2013], a triagem baseada em NP e o cuidado colaborativo com a clínica geral forneceram uma intervenção multifacetada para pacientes com fatores de risco para insuficiência cardíaca. Isso envolveu triagem de NP na comunidade, melhor uso da terapia modificadora do RAAS, cuidado colaborativo com a clínica geral, bem como treinamento cardiovascular para pacientes com elevações leves de BNP (>50 pg/mL). A intervenção reduziu a insuficiência cardíaca nos estágios B e C, a maioria dos que era fração de ejeção preservada, bem como eventos cardiovasculares adversos maiores que requereram hospitalização. Este primeiro estudo do tipo, juntamente com um segundo estudo em diabetes [Huelsmann 2013], indica que uma estratégia baseada em biomarcadores baseada na triagem de NP entre pacientes com insuficiência cardíaca em estágio AB é viável e tem impacto na insuficiência cardíaca e em outras doenças cardiovasculares. Esses estudos foram incorporados às diretrizes da American Heart Association/American College of Cardiology de 2017, bem como outras recomendações de diretrizes internacionais em insuficiência cardíaca.

No entanto, embora bem-sucedida, a estratégia de biomarcador STOP-HF carece de uma intervenção farmacológica específica ligada ao biomarcador de triagem, NP. Uma análise do estudo de acompanhamento STOP-HF apóia outro trabalho mostrando que o alelo menor C da variante genética rs198389 do gene NPPB (na região promotora) está associado a níveis circulantes elevados e sustentados de BNP e incidência reduzida de disfunção ventricular ao longo de um período de seguimento de cinco anos. Esses dados suportam a hipótese de que o uso de LCZ696 para aumentar farmacologicamente a PN poderia fornecer cardioproteção em pacientes com insuficiência cardíaca em estágio A/B. Como a neprilisina degrada a NP biologicamente ativa, o LCZ696 aumenta o monofosfato de guanosina cíclico miocárdico (cGMP), o que reduz a rigidez vascular e miocárdica, bem como a hipertrofia. Isso poderia melhorar a estrutura e o desempenho cardíacos. Os NPs também estimulam a natriurese, diurese, vasodilatação e demonstraram ter benefícios antifibróticos e antissimpáticos, o que poderia aumentar a estratégia preventiva STOP-HF com uma intervenção farmacológica específica. [Ledwidge 2103, Phelan 2012, Potter 2006, Gardiner 2007]. A expressão gênica do BNP no tecido atrial em pacientes com ICFEP estágio B está associada à fibrose atrial, expressão de procolágeno e presença do marcador de macrófago derivado de monócito M2 CD163 [Watson 2020]. Análises adicionais do estudo de acompanhamento STOP-HF mostram que o BNP está fortemente associado à presença de cardiomiopatia atrial, um preditor independente de novos eventos cardiovasculares adversos graves.

Tomados em conjunto, esses dados podem apoiar um papel para sacubitril-valsartan versus valsartan sozinho na modulação favorável da complacência vascular, estrutura cardíaca, função cardíaca, bem como progressão de anormalidades estruturais e funcionais do átrio esquerdo entre pacientes com estágio B ICFEP. Se a estrutura e a função do átrio esquerdo também estiverem associadas a novos eventos cardiovasculares adversos maiores, a intervenção também poderia modular os eventos cardiovasculares. Finalmente, novas medidas de imagem de RMC da função cardíaca, como RMC e', foram desenvolvidas e permitirão a caracterização completa do impacto cardiovascular da intervenção, inclusive em subconjuntos de pacientes com cardiomiopatia atrial estabelecida.

Justificativa do estudo

A NP elevada em uma população de risco identifica independentemente o risco cardiovascular, que pode ser especificamente direcionado pelo LCZ696. Em uma pequena proporção de pacientes (<5%) com fatores de risco cardiovascular e PN elevada, disfunção sistólica VE assintomática significativa estará presente e, para esses casos, a terapia modificadora do SRAA é mandatória. No entanto, existe um grupo maior de pacientes com PN elevada que apresentam ICFEP estágio B, com ou sem disfunção diastólica. Esses pacientes podem ter disfunção diastólica do ventrículo esquerdo pré-clínica ou assintomática (ALVDD), cardiomiopatia atrial (CA) ou ambas e apresentam risco aumentado de insuficiência cardíaca e outros eventos cardiovasculares [Watson 2020].

O aumento da PN na ICFEP, DDFE e AC em estágio B é provavelmente um sinal fibroinflamatório, que por sua vez contribui para a remodelação tecidual, doença vascular, enrijecimento miocárdico e disfunção ventricular esquerda. Por exemplo, a hipertensão, um fator de risco comum para ALVDD, está associada a um acúmulo adverso de tecido fibroso e estudos demonstraram uma forte relação entre rigidez ventricular, conteúdo de colágeno miocárdico e níveis plasmáticos de marcadores de renovação de colágeno miocárdico [Hogg 2004, Querejeta 2004] . Inflamação, fibrose e hipertrofia cardíaca conduzem à fisiopatologia [Gardiner 2007, Martos 2007] associada a doença vascular, enrijecimento do miocárdio e disfunção atrial esquerda e ventricular esquerda. [Phelan 2012, Jannuzzi 2019] A interrupção desse processo fisiopatológico em um estágio inicial antes do desenvolvimento da disfunção ventricular pode prevenir ou retardar o desenvolvimento de insuficiência cardíaca e também ter um impacto no desenvolvimento de outros eventos cardiovasculares impulsionados por esse processo fisiopatológico. Isso pode ser particularmente importante para a prevenção do desenvolvimento de um subtipo de estágio C ICFEP caracterizado por idade avançada, VAE elevado, fibrilação atrial e doença renal crônica, que coloca os pacientes em alto risco de desfecho adverso [Shah 2015]. É importante ressaltar que atualmente não há terapia específica modificadora da doença para esses pacientes, além do controle convencional dos fatores de risco.

Consequentemente, a supressão do RAAS reduzirá o impacto pró-fibrótico da angiotensina II. A adição de sacubitril, que reduz a degradação de NPs endógenos e cardioprotetores, pode reduzir a pressão de pulso, a rigidez miocárdica e aumentar os efeitos anti-inflamatórios e antifibróticos benéficos dos NPs além da terapia convencional modificadora do SRAA. Este último pode ser mediado por impactos no sistema imunológico inato, fibroinflamação e macrófagos derivados de monócitos no miocárdio [Watson 2020].

Vários estudos mostraram que a interação entre o miocárdio e a matriz extracelular (MEC) pode agora ser avaliada por meio da análise de amostras de soro de marcadores de renovação do colágeno. [Martos 2007, Querejeta 2007] Níveis séricos alterados de marcadores de colágeno (ex. Colágeno 1A1) e metaloproteinase de matriz (por exemplo MMP-2 e MMP-9) sugerem aumento da renovação do colágeno associado à fibrose na insuficiência cardíaca diastólica. [Martos, 2007, Ahmed 2006, Nikishimi 2006] Outros biomarcadores de estrutura e função cardíaca de relevância na ALVDD/AC incluem Galectina 3 e ST-2, biomarcadores de remodelação cardíaca e fibrose tecidual. Finalmente, o cGMP, que embota as vias de ativação e diminui a hipertrofia, a fibrose, a toxicidade celular e a remodelação mal-adaptativa no miocárdio, também pode ser modulado pelo sacubitril-valsartan, não apenas pela inibição da degradação do BNP, mas também do ANP e de outros peptídeos vasoativos. Ibrahim 2019].

Em pacientes de alto risco com fração de ejeção preservada, o VAE elevado reflete aumento das pressões de enchimento ventricular esquerdo, fibroinflamação e é um marcador forte e contínuo de disfunção diastólica, bem como de eventos cardiovasculares futuros. As intervenções que podem melhorar o desempenho do miocárdio e reduzir a progressão do VAE e outras anormalidades estruturais também podem ajudar a prevenir a morbidade cardíaca e a progressão para ICFEP estágio B/C. O sacubitril-valsartan demonstrou modular a atividade de NP e reduzir o LAVI em comparação com o valsartan no estudo PARAMOUNT [Solomon 2012]. A redução de 2,6 mL/m2 com LCZ696 em comparação com um aumento de 0,3 mL/m2 com valsartan (p = 0,007 para diferença) de uma linha de base de 36 mL/m2 ao longo de 36 semanas parece ser clinicamente significativa nesses pacientes com fração de ejeção preservada . No entanto, mais estudos são necessários para entender as implicações desse resultado na ICFEP estágio A/B, especialmente usando estrutura e função do miocárdio definidas com mais precisão com ressonância magnética cardíaca (cMRI). Além disso, no estudo PARAGON-HF (Solomon 2019), não houve benefício significativo do sacubitril-valsartan em pacientes com ICFEP em relação ao desfecho composto primário de hospitalização e óbito. O efeito diferencial de sacubitril-valsartan versus valsartan em relação à fração de ejeção do ventrículo esquerdo, bem como estágio B versus C ICFEP requer avaliação adicional. Nenhum estudo avaliou o sacubitril-valsartan em pacientes com ICFEP estágio A/B, peptídeos natriuréticos elevados e VAE anormal.

Mirar

O principal objetivo do estudo PARAABLE é avaliar o impacto do sacubitril-valsartan versus valsartan sozinho em anormalidades estruturais, funcionais e bioquímicas do miocárdio em uma coorte assintomática com fração de ejeção preservada, fatores de risco cardiovascular, VAE anormal e NP elevada (tipo de cérebro peptídeo natriurético [BNP] e/ou N-terminal do pró-hormônio BNP [NT-proBNP]).

O PARÁVEL testa a hipótese de que sacubitril-valsartana versus valsartana isoladamente resultaria em efeitos benéficos na estrutura e função atrial e ventricular, evitando assim a progressão de anormalidades cardíacas na ICFEP estágio B.