Personlig prospektiv sammenligning av ARni med ArB hos pasienter med natriuretisk peptidelevasjon (PARABLE)

Bakgrunn.

En effektiv forebyggingsstrategi er avgjørende hvis den etablerte epidemien med hjertesvikt og hjerte- og karsykdommer skal dempes. Dette er spesielt viktig i sammenheng med økende fellesskapsprevalens av stadium B HFpEF og venstre ventrikkel diastoliske abnormiteter assosiert med hypertensjon og diabetes, og krever samfunnsdiagnostikk og målrettede forebyggende terapier. Individualisering av risiko utover tilstedeværelsen av etablerte risikofaktorer kan oppnås med NP-vurdering. Forhøyet NP i en populasjon med etablert kardiovaskulær sykdom definerer en gruppe som er mer utsatt for hjertedysfunksjon, hjertesvikt og andre kardiovaskulære hendelser. Dette kan brukes til å risikostratifisere asymptomatiske populasjoner, rettet mot de som mest sannsynlig trenger intensiv intervensjon og oppfølging.

I den prospektive, randomiserte, pragmatiske St Vincent's Screening TO Prevent Heart Failure (STOP-HF) studien [Ledwidge 2013], ga NP-basert screening og samarbeidsbehandling med allmennpraksis en mangefasettert intervensjon for pasienter med risikofaktorer for hjertesvikt. Dette innebar community NP-screening, forbedret bruk av RAAS-modifiserende terapi, samarbeidsbehandling med allmennpraksis samt kardiovaskulær coaching for pasienter med milde økninger av BNP (>50 pg/ml). Intervensjonen reduserte hjertesvikt i stadium B og C, de fleste av som var bevart ejeksjonsfraksjon, samt store uønskede kardiovaskulære hendelser som krevde sykehusinnleggelse. Denne første typen studie, sammen med en andre studie i diabetes [Huelsmann 2013], indikerer at en biomarkørdrevet strategi basert på NP-screening blant hjertesviktpasienter i stadium AB er gjennomførbar og har innvirkning på hjertesvikt og andre kardiovaskulære sykdommer. Disse studiene har blitt innlemmet i 2017 American Heart Association/American College of Cardiology-retningslinjer samt andre internasjonale retningslinjer for hjertesvikt.

Men selv om den er vellykket, mangler STOP-HF-biomarkørstrategien en spesifikk farmakologisk intervensjon knyttet til screeningsbiomarkøren, NP. En analyse av STOP-HF-oppfølgingsstudien støtter annet arbeid som viser at den mindre C-allelen av genetisk variant rs198389 av NPPB-genet (i promotorregionen) er assosiert med vedvarende, forhøyede sirkulerende nivåer av BNP og redusert forekomst av venstre ventrikulær dysfunksjon over en femårs oppfølgingsperiode. Disse dataene støtter hypotesen om at bruk av LCZ696 for å øke NP farmakologisk kan gi kardiobeskyttelse hos hjertesviktpasienter i stadium A/B. Ettersom neprilysin bryter ned biologisk aktivt NP, øker LCZ696 myokard syklisk guanosinmonofosfat (cGMP) som reduserer vaskulær og myokardiell stivhet samt hypertrofi. Dette kan forbedre hjertets struktur og ytelse. NP-er stimulerer også natriurese, diurese, vasodilatasjon og har vist seg å ha anti-fibrotiske og antisympatiske fordeler, noe som kan forsterke STOP-HF-forebyggende strategi med en spesifikk farmakologisk intervensjon. [Ledwidge 2103, Phelan 2012, Potter 2006, Gardiner 2007]. Atrievevsgenekspresjon av BNP hos pasienter med stadium B HFpEF er assosiert med atriefibrose, prokollagenekspresjon og tilstedeværelse av M2 monocyttavledet makrofagmarkør CD163 [Watson 2020]. Ytterligere analyser av STOP-HF-oppfølgingsstudien viser at BNP assosierer sterkt med tilstedeværelsen av atriekardiomyopati, en uavhengig prediktor for nye alvorlige kardiovaskulære hendelser.

Til sammen kan disse dataene støtte en rolle for sacubitril-valsartan versus valsartan alene i gunstig modulering av vaskulær etterlevelse, hjertestruktur, hjertefunksjon samt progresjon av strukturelle og funksjonelle abnormiteter i venstre atrie blant pasienter med stadium B HFpEF. Hvis venstre atriestruktur og funksjon også er assosiert med nye alvorlige uønskede kardiovaskulære hendelser, kan intervensjonen også modulere kardiovaskulære hendelser. Til slutt er det utviklet nye CMRI-avbildningsmål for hjertefunksjon, slik som CMR e', og vil tillate full karakterisering av den kardiovaskulære effekten av intervensjonen, inkludert i undergrupper av pasienter med etablert atriell kardiomyopati.

Begrunnelse for studien

Forhøyet NP i en risikopopulasjon identifiserer uavhengig kardiovaskulær risiko, som spesifikt kan målrettes av LCZ696. Hos en liten andel av pasientene (<5%) med kardiovaskulære risikofaktorer og forhøyet NP, vil signifikant asymptomatisk LV systolisk dysfunksjon være tilstede, og for disse er RAAS-modifiserende behandling påkrevd. Det er imidlertid en større gruppe pasienter med forhøyet NP som har stadium B HFpEF, med eller uten diastolisk dysfunksjon. Disse pasientene kan ha preklinisk eller asymptomatisk venstre ventrikkel diastolisk dysfunksjon (ALVDD), atriekardiomyopati (AC) eller begge deler og har økt risiko for hjertesvikt og andre kardiovaskulære hendelser [Watson 2020].

Økningen i NP i stadium B HFpEF, ALVDD og AC er sannsynligvis et fibro-inflammatorisk signal, som igjen bidrar til vevsremodellering, vaskulær sykdom, myokardavstivning og venstre ventrikkeldysfunksjon. For eksempel er hypertensjon, en vanlig risikofaktor for ALVDD, assosiert med en ugunstig akkumulering av fibrøst vev, og studier har vist en sterk sammenheng mellom ventrikkelstivhet, myokardkollageninnhold og plasmanivåer av myokardial kollagenomsetningsmarkører [Hogg 2004, Querejeta 2004] . Hjertebetennelse, fibrose og hypertrofi driver patofysiologien [Gardiner 2007, Martos 2007] assosiert med vaskulær sykdom, myokardial stivning og venstre atrie så vel som venstre ventrikkel dysfunksjon. [Phelan 2012, Jannuzzi 2019] Å avbryte denne patofysiologiske prosessen på et tidlig stadium før utviklingen av ventrikkeldysfunksjon kan forhindre eller bremse utviklingen til hjertesvikt og også ha en innvirkning på utviklingen av andre kardiovaskulære hendelser drevet av denne patofysiologiske prosessen. Dette kan være spesielt viktig for forebygging av utviklingen av en undertype av stadium C HFpEF preget av høyere alder, forhøyet LAVI, atrieflimmer og kronisk nyresykdom, som setter pasienter med svært høy risiko for uønsket utfall [Shah 2015]. Viktigere er det for tiden ingen spesifikk sykdomsmodifiserende terapi for disse pasientene, utover konvensjonell risikofaktorkontroll.

Følgelig vil undertrykking av RAAS redusere den profibrotiske effekten av angiotensin II. Tilsetning av sacubitril, som reduserer nedbrytning av endogene, kardiobeskyttende NP-er, kan redusere pulstrykk, myokardstivhet og forsterke de gunstige antiinflammatoriske og anti-fibrotiske effektene av NP-er utover konvensjonell RAAS-modifiserende terapi. Sistnevnte kan formidles gjennom påvirkninger på det medfødte immunsystemet, fibrobetennelse og monocyttavledede makrofager i myokardiet [Watson 2020].

Flere studier har vist at samspillet mellom myokard og ekstracellulær matrise (ECM) nå kan evalueres via analyse av serumprøver av markører for kollagenomsetning. [Martos 2007, Querejeta 2007] Endrede serumnivåer av kollagenmarkører (f.eks. Kollagen 1A1) og matriksmetalloproteinase (f.eks. MMP-2 og MMP-9) antyder økt kollagenomsetning assosiert med fibrose ved diastolisk hjertesvikt. [Martos, 2007, Ahmed 2006, Nikishimi 2006] Andre biomarkører for hjertestruktur og funksjon av relevans i ALVDD/AC inkluderer Galectin 3 og ST-2, biomarkører for hjerteremodellering og vevsfibrose. Til slutt kan cGMP, som sløver aktiveringsveier og reduserer hypertrofi, fibrose, cellulær toksisitet og maladaptiv remodellering i myokardiet, også moduleres av sacubitril-valsartan, ikke bare gjennom hemming av nedbrytning av BNP, men også ANP og andre vasoaktive peptider [ Ibrahim 2019].

Hos høyrisikopasienter med bevart ejeksjonsfraksjon reflekterer forhøyet LAVI økt venstre ventrikkelfyllingstrykk, fibrobetennelse og er en sterk, kontinuerlig markør for diastolisk dysfunksjon så vel som fremtidige kardiovaskulære hendelser. Intervensjoner som kan forbedre myokardytelsen og redusere progresjon av LAVI og andre strukturelle abnormiteter kan også bidra til å forhindre hjertesykdom og progresjon til stadium B/C HFpEF. Sacubitril-valsartan har vist seg å modulere NP-aktivitet og redusere LAVI sammenlignet med valsartan i PARAMOUNT-studien [Solomon 2012]. Reduksjonen på 2,6 mL/m2 med LCZ696 sammenlignet med en økning på 0,3 mL/m2 med valsartan (p=0,007 for forskjell) fra en baseline på 36 mL/m2 over 36 uker ser ut til å være klinisk signifikant hos disse pasientene med bevart ejeksjonsfraksjon . Det kreves imidlertid ytterligere arbeid for å forstå implikasjonene av dette resultatet i stadium A/B HFpEF, spesielt ved bruk av mer presist definert myokardstruktur og funksjon med hjertemagnetisk resonansavbildning (cMRI). Videre, i PARAGON-HF-studien (Solomon 2019), var det ingen signifikant fordel med sacubitril-valsartan hos pasienter med HFpEF med hensyn til det primære sammensatte utfallet av sykehusinnleggelse og død. Den differensielle effekten av sacubitril-valsartan versus valsartan i forhold til venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon samt stadium B versus C HFpEF krever ytterligere evaluering. Ingen studier har evaluert sacubitril-valsartan hos pasienter med stadium A/B HFpEF, forhøyede natriuretiske peptider og unormal LAVI.

Mål

Hovedmålet med PARABLE-studien er å vurdere virkningen av sacubitril-valsartan versus valsartan alene på strukturelle, funksjonelle og biokjemiske abnormiteter i myokardiet i en asymptomatisk kohort med bevart ejeksjonsfraksjon, kardiovaskulære risikofaktorer, unormal LAVI og forhøyet NP (hjernetype). natriuretisk peptid [BNP] og/eller N-terminal av prohormonet BNP [NT-proBNP]).

PARABLE tester hypotesen om at sacubitril-valsartan versus valsartan alene ville resultere i gunstige effekter på atrie- og ventrikkelstruktur og funksjon, og dermed forhindre progresjon av hjerteabnormaliteter i stadium B HFpEF.