Персонализированное проспективное сравнение ARni с ArB у пациентов с повышением уровня натрийуретического пептида (PARABLE)

Фон.

Эффективная стратегия профилактики имеет решающее значение, если мы хотим обуздать установившуюся эпидемию сердечной недостаточности и сердечно-сосудистых заболеваний. Это особенно важно в контексте растущей распространенности внебольничной стадии B-pEF и нарушений диастолы левого желудочка, связанных с артериальной гипертензией и диабетом, и требует диагностики в сообществе и целенаправленной профилактической терапии. Индивидуализация риска за пределами наличия установленных факторов риска может быть достигнута с помощью оценки НП. Повышенный НП в популяции с установленным сердечно-сосудистым заболеванием определяет группу, более предрасположенную к сердечной дисфункции, сердечной недостаточности и другим сердечно-сосудистым событиям. Это можно использовать для стратификации риска бессимптомных групп населения, ориентируясь на тех, кто, скорее всего, нуждается в интенсивном вмешательстве и последующем наблюдении.

В проспективном, рандомизированном, практическом исследовании St Vincent's Screening TO Prevent Heart Failure (STOP-HF) [Ledwidge 2013] скрининг на основе НП и совместная помощь с общей практикой обеспечили многогранное вмешательство для пациентов с факторами риска сердечной недостаточности. Это включало скрининг NP в сообществе, улучшенное использование терапии, модифицирующей РААС, совместную помощь с общей практикой, а также сердечно-сосудистую коучинг для пациентов с умеренным повышением BNP (> 50 пг / мл). Вмешательство уменьшило сердечную недостаточность стадии B и C, большинство из сохранялась фракция выброса, а также крупные нежелательные сердечно-сосудистые события, требующие госпитализации. Это первое в своем роде исследование, наряду со вторым исследованием диабета [Huelsmann 2013], показывает, что стратегия, основанная на биомаркерах, основанная на скрининге NP среди пациентов с сердечной недостаточностью стадии AB, осуществима и оказывает влияние на сердечную недостаточность и другие сердечно-сосудистые заболевания. Эти исследования были включены в рекомендации Американской кардиологической ассоциации/Американского колледжа кардиологов 2017 года, а также в другие международные рекомендации по сердечной недостаточности.

Однако, хотя и успешная, стратегия биомаркера STOP-HF не имеет специфического фармакологического вмешательства, связанного со скрининговым биомаркером, NP. Анализ последующего исследования STOP-HF поддерживает другую работу, показывающую, что минорный аллель С генетического варианта rs198389 гена NPPB (в промоторной области) связан с устойчивыми повышенными уровнями циркулирующего BNP и сниженной частотой левосторонней желудочковой дисфункции в течение пятилетнего периода наблюдения. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что использование LCZ696 для фармакологического повышения NP может обеспечить кардиозащиту у пациентов с сердечной недостаточностью на стадии A/B. Поскольку неприлизин разрушает биологически активный NP, LCZ696 увеличивает содержание циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в миокарде, что снижает жесткость сосудов и миокарда, а также гипертрофию. Это может улучшить сердечную структуру и производительность. NP также стимулируют натрийурез, диурез, вазодилатацию и, как было показано, обладают антифибротическим и антисимпатическим действием, что может дополнить профилактическую стратегию STOP-HF специфическим фармакологическим вмешательством. [Левидж 2103, Фелан 2012, Поттер 2006, Гардинер 2007]. Экспрессия гена BNP в предсердной ткани у пациентов со стадией B HFpEF связана с фиброзом предсердий, экспрессией проколлагена и наличием маркера моноцитов-макрофагов M2 CD163 [Watson 2020]. Дальнейший анализ последующего исследования STOP-HF показывает, что BNP тесно связан с наличием предсердной кардиомиопатии, независимого предиктора новых серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

Взятые вместе, эти данные могут подтверждать роль сакубитрила-валсартана по сравнению с монотерапией валсартаном в благоприятном изменении податливости сосудов, структуры и функции сердца, а также в прогрессировании структурных и функциональных нарушений левого предсердия у пациентов со стадией B HFpEF. Если структура и функция левого предсердия также связаны с новыми серьезными неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями, вмешательство также может модулировать сердечно-сосудистые события. Наконец, были разработаны новые измерения сердечной функции с помощью CMRI, такие как CMR e', которые позволят полностью охарактеризовать влияние вмешательства на сердечно-сосудистую систему, в том числе в подгруппах пациентов с установленной предсердной кардиомиопатией.

Обоснование исследования

Повышенный уровень NP в группе риска независимо определяет сердечно-сосудистый риск, на который может быть нацелен LCZ696. У небольшой доли пациентов (<5%) с сердечно-сосудистыми факторами риска и повышенным НП будет присутствовать значительная бессимптомная систолическая дисфункция ЛЖ, и для таких пациентов обязательна терапия, модифицирующая РААС. Тем не менее, существует большая группа пациентов с повышенным НП, которые имеют СН-сФВ стадии В с диастолической дисфункцией или без нее. У этих пациентов может быть доклиническая или бессимптомная диастолическая дисфункция левого желудочка (ALVDD), предсердная кардиомиопатия (AC) или и то, и другое, и они подвержены повышенному риску сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых событий [Watson 2020].

Увеличение NP на стадии B при HFpEF, ALVDD и AC, вероятно, является фиброзно-воспалительным сигналом, который, в свою очередь, способствует ремоделированию тканей, сосудистым заболеваниям, ригидности миокарда и дисфункции левого желудочка. Например, артериальная гипертензия, распространенный фактор риска ALVDD, связана с неблагоприятным накоплением фиброзной ткани, и исследования продемонстрировали тесную взаимосвязь между жесткостью желудочков, содержанием миокардиального коллагена и уровнями маркеров метаболизма миокардиального коллагена в плазме [Hogg 2004, Querejeta 2004]. . Воспаление, фиброз и гипертрофия сердца определяют патофизиологию [Gardiner 2007, Martos 2007], связанную с сосудистыми заболеваниями, ригидностью миокарда и дисфункцией левого предсердия, а также левого желудочка. [Phelan 2012, Jannuzzi 2019] Прерывание этого патофизиологического процесса на ранней стадии до развития желудочковой дисфункции может предотвратить или замедлить развитие сердечной недостаточности, а также повлиять на развитие других сердечно-сосудистых событий, вызванных этим патофизиологическим процессом. Это может быть особенно важно для предотвращения развития подтипа стадии С HFpEF, характеризующегося пожилым возрастом, повышенным LAVI, фибрилляцией предсердий и хронической болезнью почек, что подвергает пациентов очень высокому риску неблагоприятного исхода [Shah 2015]. Важно отметить, что в настоящее время для этих пациентов не существует специфической терапии, модифицирующей заболевание, помимо обычного контроля факторов риска.

Соответственно, подавление РААС уменьшит профибротическое влияние ангиотензина II. Добавление сакубитрила, который уменьшает деградацию эндогенных, кардиозащитных NP, может снизить пульсовое давление, жесткость миокарда и усилить благотворное противовоспалительное и антифибротическое действие NP по сравнению с традиционной терапией, модифицирующей РААС. Последнее может быть опосредовано через воздействие на врожденную иммунную систему, фиброзное воспаление и макрофаги, происходящие из моноцитов, в миокарде [Watson 2020].

Несколько исследований показали, что взаимодействие между миокардом и внеклеточным матриксом (ECM) теперь можно оценить с помощью анализа образцов сыворотки маркеров обновления коллагена. [Martos 2007, Querejeta 2007] Измененные уровни маркеров коллагена в сыворотке (например, Коллаген 1А1) и матриксная металлопротеиназа (например, MMP-2 и MMP-9) предполагают повышенный обмен коллагена, связанный с фиброзом при диастолической сердечной недостаточности. [Martos, 2007, Ahmed 2006, Nikishimi 2006] Другие биомаркеры структуры и функции сердца, имеющие отношение к ALVDD/AC, включают галектин 3 и ST-2, биомаркеры ремоделирования сердца и фиброза тканей. Наконец, цГМФ, который блокирует пути активации и уменьшает гипертрофию, фиброз, клеточную токсичность и неадекватное ремоделирование в миокарде, также может модулировать сакубитрил-валсартан не только посредством ингибирования распада BNP, но также и ANP и других вазоактивных пептидов. Ибрагим 2019].

У пациентов с высоким риском с сохраненной фракцией выброса повышенный LAVI отражает повышенное давление наполнения левого желудочка, фиброзное воспаление и является сильным постоянным маркером диастолической дисфункции, а также будущих сердечно-сосудистых событий. Вмешательства, которые могут улучшить работу миокарда и замедлить прогрессирование LAVI и других структурных аномалий, также могут помочь предотвратить сердечную заболеваемость и прогрессирование сердечной недостаточности до стадии B/C HFpEF. Было показано, что сакубитрил-валсартан модулирует активность NP и снижает LAVI по сравнению с валсартаном в исследовании PARAMOUNT [Solomon 2012]. Снижение на 2,6 мл/м2 при приеме LCZ696 по сравнению с увеличением на 0,3 мл/м2 при приеме валсартана (p=0,007 для разницы) от исходного уровня 36 мл/м2 в течение 36 недель представляется клинически значимым у этих пациентов с сохраненной фракцией выброса. . Тем не менее, требуется дальнейшая работа, чтобы понять последствия этого результата для стадии A/B HFpEF, особенно с использованием более точно определенных структуры и функции миокарда с помощью магнитно-резонансной томографии сердца (кМРТ). Кроме того, в исследовании PARAGON-HF (Solomon 2019) не было выявлено значительного преимущества сакубитрил-валсартана у пациентов с HFpEF в отношении основного комбинированного исхода госпитализации и смерти. Дифференциальный эффект сакубитрил-валсартана по сравнению с валсартаном в отношении фракции выброса левого желудочка, а также стадии B по сравнению с C HFpEF требует дальнейшей оценки. Ни одно исследование не оценивало сакубитрил-валсартан у пациентов со стадией A/B HFpEF, повышенным уровнем натрийуретических пептидов и аномальным LAVI.

Цель

Основная цель исследования PARABLE — оценить влияние сакубитрил-валсартана по сравнению с монотерапией валсартаном на структурные, функциональные и биохимические нарушения миокарда в бессимптомной когорте с сохраненной фракцией выброса, сердечно-сосудистыми факторами риска, аномальным LAVI и повышенным NP (мозговой тип натрийуретический пептид [BNP] и/или N-концевой прогормон BNP [NT-proBNP]).

PARABLE проверяет гипотезу о том, что сакубитрил-валсартан по сравнению с монотерапией валсартаном будет оказывать благотворное влияние на структуру и функцию предсердий и желудочков, тем самым предотвращая прогрессирование сердечных аномалий на стадии B HFpEF.