Comparación prospectiva personalizada de ARni con ArB en pacientes con elevación de péptidos natriuréticos (PARABLE)

Fondo.

Una estrategia de prevención eficaz es fundamental si se quiere frenar la epidemia establecida de insuficiencia cardíaca y enfermedades cardiovasculares. Esto es particularmente importante en el contexto de la creciente prevalencia comunitaria de HFpEF en etapa B y anomalías diastólicas del ventrículo izquierdo asociadas con hipertensión y diabetes, y requiere diagnósticos comunitarios y terapias preventivas específicas. La individualización del riesgo más allá de la presencia de factores de riesgo establecidos se puede lograr con la evaluación de NP. La PN elevada en una población con enfermedad cardiovascular establecida define un grupo más propenso a la disfunción cardíaca, insuficiencia cardíaca y otros eventos cardiovasculares. Esto se puede utilizar para estratificar el riesgo de poblaciones asintomáticas, centrándose en aquellas que tienen más probabilidades de necesitar una intervención y un seguimiento intensivos.

En el ensayo prospectivo, aleatorizado y pragmático St Vincent's Screening TO Prevent Heart Failure (STOP-HF) [Ledwidge 2013], el cribado basado en NP y la atención colaborativa con la práctica general proporcionaron una intervención multifacética para pacientes con factores de riesgo de insuficiencia cardíaca. Esto implicó la detección comunitaria de NP, un mejor uso de la terapia modificadora de RAAS, atención colaborativa con la práctica general y entrenamiento cardiovascular para pacientes con elevaciones leves de BNP (> 50 pg / ml). La intervención redujo la insuficiencia cardíaca en estadio B y C, la mayoría de que fue fracción de eyección preservada, así como eventos adversos cardiovasculares mayores que requirieron hospitalización. Este primer estudio de tipo, junto con un segundo estudio en diabetes [Huelsmann 2013], indica que una estrategia impulsada por biomarcadores basada en la detección de NP entre pacientes con insuficiencia cardíaca en etapa AB es factible y tiene un impacto en la insuficiencia cardíaca y otras enfermedades cardiovasculares. Estos estudios se incorporaron a las pautas de la American Heart Association/American College of Cardiology de 2017, así como a otras recomendaciones de pautas internacionales en insuficiencia cardíaca.

Sin embargo, aunque exitosa, la estrategia de biomarcadores STOP-HF carece de una intervención farmacológica específica vinculada al biomarcador de detección, NP. Un análisis del estudio de seguimiento STOP-HF respalda otro trabajo que muestra que el alelo C menor de la variante genética rs198389 del gen NPPB (en la región promotora) está asociado con niveles circulantes elevados y sostenidos de BNP y una incidencia reducida de izquierda disfunción ventricular durante un período de seguimiento de cinco años. Estos datos respaldan la hipótesis de que el uso de LCZ696 para aumentar farmacológicamente la NP podría proporcionar cardioprotección en pacientes con insuficiencia cardíaca en estadio A/B. A medida que la neprilisina degrada la NP biológicamente activa, LCZ696 aumenta el monofosfato de guanosina cíclico miocárdico (cGMP), lo que reduce la rigidez vascular y miocárdica, así como la hipertrofia. Esto podría mejorar la estructura y el rendimiento cardíacos. Las NP también estimulan la natriuresis, la diuresis, la vasodilatación y se ha demostrado que tienen beneficios antifibróticos y antisimpáticos, lo que podría potenciar la estrategia preventiva STOP-HF con una intervención farmacológica específica. [Ledwidge 2103, Phelan 2012, Potter 2006, Gardiner 2007]. La expresión del gen del tejido auricular de BNP en pacientes con HFpEF en estadio B se asocia con fibrosis auricular, expresión de procolágeno y presencia del marcador CD163 de macrófagos derivados de monocitos M2 [Watson 2020]. Análisis adicionales del estudio de seguimiento STOP-HF muestran que el BNP se asocia fuertemente con la presencia de miocardiopatía auricular, un predictor independiente de eventos cardiovasculares adversos importantes de nueva aparición.

En conjunto, estos datos podrían respaldar el papel de sacubitrilo-valsartán frente a valsartán solo en la modulación favorable de la distensibilidad vascular, la estructura cardíaca, la función cardíaca, así como la progresión de las anomalías funcionales y estructurales de la aurícula izquierda en pacientes con HFpEF en estadio B. Si la estructura y la función de la aurícula izquierda también se asocian con eventos cardiovasculares adversos importantes de nueva aparición, la intervención también podría modular los eventos cardiovasculares. Finalmente, se han desarrollado nuevas medidas de imágenes de RMRC de la función cardíaca, como CMR e', que permitirán una caracterización completa del impacto cardiovascular de la intervención, incluso en subgrupos de pacientes con miocardiopatía auricular establecida.

Justificación del estudio

El NP elevado en una población de riesgo identifica de forma independiente el riesgo cardiovascular, que LCZ696 puede abordar específicamente. En una pequeña proporción de pacientes (<5 %) con factores de riesgo cardiovascular y PN elevada, se presentará una disfunción sistólica del VI asintomática significativa y para estos pacientes se requiere terapia modificadora del SRAA. Sin embargo, hay un grupo más grande de pacientes con PN elevada que tienen HFpEF en estadio B, con o sin disfunción diastólica. Estos pacientes pueden tener disfunción diastólica del ventrículo izquierdo (ALVDD) preclínica o asintomática, miocardiopatía auricular (AC) o ambas, y tienen un mayor riesgo de insuficiencia cardíaca y otros eventos cardiovasculares [Watson 2020].

El aumento de NP en la etapa B HFpEF, ALVDD y AC es probablemente una señal fibroinflamatoria, que a su vez contribuye a la remodelación de tejidos, enfermedad vascular, rigidez miocárdica y disfunción ventricular izquierda. Por ejemplo, la hipertensión, un factor de riesgo común para ALVDD, se asocia con una acumulación adversa de tejido fibroso y los estudios han demostrado una fuerte relación entre la rigidez ventricular, el contenido de colágeno miocárdico y los niveles plasmáticos de marcadores de recambio de colágeno miocárdico [Hogg 2004, Querejeta 2004] . La inflamación cardíaca, la fibrosis y la hipertrofia impulsan la fisiopatología [Gardiner 2007, Martos 2007] asociada con la enfermedad vascular, la rigidez del miocardio y la disfunción tanto de la aurícula izquierda como del ventrículo izquierdo. [Phelan 2012, Jannuzzi 2019] La interrupción de este proceso fisiopatológico en una etapa temprana antes del desarrollo de la disfunción ventricular puede prevenir o retardar el desarrollo de la insuficiencia cardíaca y también tener un impacto en el desarrollo de otros eventos cardiovasculares impulsados ​​por este proceso fisiopatológico. Esto puede ser particularmente importante para la prevención del desarrollo de un subtipo de HFpEF en estadio C caracterizado por edad avanzada, LAVI elevado, fibrilación auricular y enfermedad renal crónica, lo que pone a los pacientes en un riesgo muy alto de resultados adversos [Shah 2015]. Es importante destacar que actualmente no existe una terapia modificadora de la enfermedad específica para estos pacientes, más allá del control convencional de los factores de riesgo.

En consecuencia, la supresión del RAAS reducirá el impacto profibrótico de la angiotensina II. La adición de sacubitrilo, que reduce la degradación de las NP endógenas cardioprotectoras, podría reducir la presión del pulso, la rigidez miocárdica y aumentar los efectos beneficiosos antiinflamatorios y antifibróticos de las NP más allá de la terapia modificadora del SRAA convencional. Este último puede estar mediado por impactos en el sistema inmunológico innato, fibroinflamación y macrófagos derivados de monocitos en el miocardio [Watson 2020].

Varios estudios han demostrado que la interacción entre el miocardio y la matriz extracelular (ECM) ahora se puede evaluar mediante el análisis de muestras de suero de marcadores de recambio de colágeno. [Martos 2007, Querejeta 2007] Niveles séricos alterados de marcadores de colágeno (p. Colágeno 1A1) y metaloproteinasa de matriz (p. MMP-2 y MMP-9) sugieren una mayor renovación de colágeno asociada con la fibrosis en la insuficiencia cardíaca diastólica. [Martos, 2007, Ahmed 2006, Nikishimi 2006] Otros biomarcadores de estructura y función cardiaca de relevancia en ALVDD/AC incluyen galectina 3 y ST-2, biomarcadores de remodelado cardiaco y fibrosis tisular. Finalmente, sacubitrilo-valsartán también puede modular el cGMP, que bloquea las vías de activación y disminuye la hipertrofia, la fibrosis, la toxicidad celular y la remodelación desadaptativa del miocardio, no solo a través de la inhibición de la descomposición del BNP, sino también del ANP y otros péptidos vasoactivos. Abraham 2019].

En pacientes de alto riesgo con fracción de eyección preservada, el LAVI elevado refleja presiones de llenado del ventrículo izquierdo aumentadas, fibroinflamación y es un marcador fuerte y continuo de disfunción diastólica, así como de eventos cardiovasculares futuros. Las intervenciones que podrían mejorar el rendimiento del miocardio y reducir la progresión de LAVI y otras anomalías estructurales también podrían ayudar a prevenir la morbilidad cardíaca y la progresión a la etapa B/C HFpEF. Se ha demostrado que sacubitrilo-valsartán modula la actividad de NP y reduce LAVI en comparación con valsartán en el estudio PARAMOUNT [Solomon 2012]. La reducción de 2,6 ml/m2 con LCZ696 en comparación con un aumento de 0,3 ml/m2 con valsartán (p=0,007 para la diferencia) desde un valor inicial de 36 ml/m2 durante 36 semanas parece ser clínicamente significativa en estos pacientes con fracción de eyección conservada. . Sin embargo, se requiere más trabajo para comprender las implicaciones de este resultado en la HFpEF en estadio A/B, especialmente utilizando una estructura y función miocárdicas definidas con mayor precisión con imágenes de resonancia magnética cardíaca (cMRI). Además, en el estudio PARAGON-HF (Solomon 2019), no hubo un beneficio significativo de sacubitrilo-valsartán en pacientes con HFpEF con respecto al resultado compuesto primario de hospitalización y muerte. El efecto diferencial de sacubitrilo-valsartán frente a valsartán en relación con la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, así como la HFpEF en estadio B frente a C, requiere una evaluación adicional. Ningún estudio ha evaluado sacubitrilo-valsartán en pacientes con HFpEF en estadio A/B, péptidos natriuréticos elevados y LAVI anormal.

Apuntar

El objetivo principal del ensayo PARABLE es evaluar el impacto de sacubitrilo-valsartán frente a valsartán solo en las anomalías estructurales, funcionales y bioquímicas del miocardio en una cohorte asintomática con fracción de eyección conservada, factores de riesgo cardiovascular, LAVI anormal y NP elevado (tipo cerebral). péptido natriurético [BNP] y/o N-terminal de la prohormona BNP [NT-proBNP]).

PARABLE prueba la hipótesis de que sacubitrilo-valsartán frente a valsartán solo produciría efectos beneficiosos sobre la estructura y función auricular y ventricular, previniendo así la progresión de las anomalías cardíacas en la etapa B de HFpEF.