Gepersonaliseerde prospectieve vergelijking van ARni met ArB bij patiënten met verhoging van de natriuretische peptide (PARABLE)

Achtergrond.

Een effectieve preventiestrategie is van cruciaal belang om de gevestigde epidemie van hartfalen en hart- en vaatziekten te beteugelen. Dit is vooral belangrijk in de context van de toenemende gemeenschapsprevalentie van stadium B HFpEF en linkerventrikeldiastolische afwijkingen geassocieerd met hypertensie en diabetes en vereist gemeenschapsdiagnostiek en gerichte preventieve therapieën. Het individualiseren van risico's buiten de aanwezigheid van vastgestelde risicofactoren kan worden bereikt met NP-beoordeling. Verhoogde NP in een populatie met vastgestelde hart- en vaatziekten definieert een groep die vatbaarder is voor hartdisfunctie, hartfalen en andere cardiovasculaire voorvallen. Dit kan worden gebruikt om asymptomatische populaties te stratificeren, gericht op degenen die waarschijnlijk intensieve interventie en follow-up nodig hebben.

In de prospectieve, gerandomiseerde, pragmatische St. Vincent's Screening TO Prevent Heart Failure (STOP-HF) trial [Ledwidge 2013] zorgden NP-gebaseerde screening en collaboratieve zorg met de huisartspraktijk voor een veelzijdige interventie voor patiënten met risicofactoren voor hartfalen. Dit omvatte lokale NP-screening, verbeterd gebruik van RAAS-modificerende therapie, collaboratieve zorg met de huisarts en cardiovasculaire coaching voor patiënten met lichte verhogingen van BNP (> 50 pg/ml). De interventie verminderde stadium B- en C-hartfalen, de meeste van die behouden ejectiefractie was, evenals ernstige cardiovasculaire bijwerkingen die ziekenhuisopname vereisten. Deze eerste soort studie, samen met een tweede studie naar diabetes [Huelsmann 2013], geeft aan dat een biomarkergestuurde strategie gebaseerd op NP-screening bij patiënten met hartfalen in stadium AB haalbaar is en een impact heeft op hartfalen en andere hart- en vaatziekten. Deze onderzoeken zijn opgenomen in de richtlijnen van de American Heart Association/American College of Cardiology uit 2017, evenals in andere internationale richtlijnen voor hartfalen.

Hoewel succesvol, mist de STOP-HF-biomarkerstrategie een specifieke farmacologische interventie gekoppeld aan de screening-biomarker, NP. Een analyse van de STOP-HF-vervolgstudie ondersteunt ander werk dat aantoont dat het kleine C-allel van genetische variant rs198389 van het NPPB-gen (in het promotorgebied) geassocieerd is met aanhoudende, verhoogde circulerende niveaus van BNP en verminderde incidentie van linker ventriculaire disfunctie gedurende een follow-upperiode van vijf jaar. Deze gegevens ondersteunen de hypothese dat het gebruik van LCZ696 om NP farmacologisch te verhogen cardioprotectie zou kunnen bieden bij patiënten met stadium A/B hartfalen. Aangezien neprilysine biologisch actieve NP afbreekt, verhoogt LCZ696 myocardiaal cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP), wat vasculaire en myocardiale stijfheid evenals hypertrofie vermindert. Dit zou de structuur en prestaties van het hart kunnen verbeteren. NP's stimuleren ook natriurese, diurese, vasodilatatie en er is aangetoond dat ze anti-fibrotische en anti-sympathische voordelen hebben, wat de STOP-HF preventieve strategie zou kunnen versterken met een specifieke farmacologische interventie. [Ledwidge 2103, Phelan 2012, Potter 2006, Gardiner 2007]. Atriale weefselgenexpressie van BNP bij patiënten met stadium B HFpEF is geassocieerd met atriale fibrose, procollageenexpressie en aanwezigheid van M2 monocyt-afgeleide macrofaag marker CD163 [Watson 2020]. Verdere analyses van de STOP-HF-vervolgstudie tonen aan dat BNP sterk geassocieerd is met de aanwezigheid van atriale cardiomyopathie, een onafhankelijke voorspeller van nieuwe ernstige ongunstige cardiovasculaire gebeurtenissen.

Alles bij elkaar zouden deze gegevens een rol kunnen ondersteunen voor sacubitril-valsartan versus valsartan alleen bij het gunstig moduleren van vasculaire compliantie, hartstructuur, hartfunctie en progressie van structurele en functionele afwijkingen in het linker atrium bij patiënten met stadium B HFpEF. Als de structuur en functie van het linker atrium ook wordt geassocieerd met nieuwe ernstige nadelige cardiovasculaire gebeurtenissen, zou de interventie ook cardiovasculaire gebeurtenissen kunnen moduleren. Ten slotte zijn er nieuwe CMRI-beeldvormingsmetingen van de hartfunctie ontwikkeld, zoals CMR e', waarmee de cardiovasculaire impact van de interventie volledig kan worden gekarakteriseerd, ook in subgroepen van patiënten met vastgestelde atriale cardiomyopathie.

Reden voor de studie

Verhoogde NP in een risicopopulatie identificeert onafhankelijk het cardiovasculaire risico, waarop LCZ696 specifiek gericht kan zijn. Bij een klein deel van de patiënten (<5%) met cardiovasculaire risicofactoren en verhoogde NP, zal een significante asymptomatische LV systolische disfunctie aanwezig zijn en voor deze RAAS is modificerende therapie verplicht. Er is echter een grotere groep patiënten met verhoogde NP die stadium B HFpEF hebben, met of zonder diastolische disfunctie. Deze patiënten kunnen preklinische of asymptomatische linkerventrikeldiastolische disfunctie (ALVDD), atriale cardiomyopathie (AC) of beide hebben en lopen een verhoogd risico op hartfalen en andere cardiovasculaire gebeurtenissen [Watson 2020].

De toename van NP in stadium B HFpEF, ALVDD en AC is waarschijnlijk een fibro-inflammatoir signaal, dat op zijn beurt bijdraagt ​​aan weefselremodellering, vaatziekten, myocardiale verstijving en linkerventrikeldisfunctie. Hypertensie, een algemene risicofactor voor ALVDD, wordt bijvoorbeeld in verband gebracht met een ongunstige ophoping van fibreus weefsel en studies hebben een sterke relatie aangetoond tussen ventriculaire stijfheid, myocardiaal collageengehalte en plasmaspiegels van myocardiale collageenturnovermarkers [Hogg 2004, Querejeta 2004] . Hartontsteking, fibrose en hypertrofie bepalen de pathofysiologie [Gardiner 2007, Martos 2007] geassocieerd met vasculaire aandoeningen, myocardiale verstijving en disfunctie van zowel het linker atrium als het linker ventrikel. [Phelan 2012, Jannuzzi 2019] Het onderbreken van dit pathofysiologische proces in een vroeg stadium vóór de ontwikkeling van ventriculaire disfunctie kan de ontwikkeling tot hartfalen voorkomen of vertragen en kan ook een impact hebben op de ontwikkeling van andere cardiovasculaire gebeurtenissen die door dit pathofysiologische proces worden veroorzaakt. Dit kan met name belangrijk zijn voor het voorkomen van de ontwikkeling van een subtype van stadium C HFpEF, gekenmerkt door hogere leeftijd, verhoogde LAVI, boezemfibrilleren en chronische nierziekte, waardoor patiënten een zeer hoog risico lopen op bijwerkingen [Shah 2015]. Belangrijk is dat er momenteel geen specifieke ziektemodificerende therapie voor deze patiënten bestaat, buiten de conventionele controle van risicofactoren.

Dienovereenkomstig zal het onderdrukken van de RAAS de pro-fibrotische impact van angiotensine II verminderen. Toevoeging van sacubitril, dat de afbraak van endogene, cardio-beschermende NP's vermindert, zou de polsdruk en myocardiale stijfheid kunnen verminderen en de gunstige ontstekingsremmende en antifibrotische effecten van NP's kunnen versterken naast conventionele RAAS-modificerende therapie. Dit laatste kan worden gemedieerd door effecten op het aangeboren immuunsysteem, fibro-ontsteking en van monocyten afgeleide macrofagen in het myocardium [Watson 2020].

Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat de wisselwerking tussen het myocardium en de extracellulaire matrix (ECM) nu kan worden geëvalueerd via analyse van serummonsters van markers van collageenomzetting. [Martos 2007, Querejeta 2007] Veranderde serumspiegels van collageenmarkers (bijv. collageen 1A1) en matrixmetalloproteïnase (bijv. MMP-2 en MMP-9) suggereren een verhoogde collageenomzetting geassocieerd met fibrose bij diastolisch hartfalen. [Martos, 2007, Ahmed 2006, Nikishimi 2006] Andere biomarkers van cardiale structuur en functie die van belang zijn bij ALVDD/AC zijn Galectin 3 en ST-2, biomarkers van cardiale remodellering en weefselfibrose. Ten slotte kan cGMP, dat activeringsroutes afstompt en hypertrofie, fibrose, cellulaire toxiciteit en maladaptieve hermodellering in het myocardium vermindert, ook worden gemoduleerd door sacubitril-valsartan, niet alleen door remming van de afbraak van BNP, maar ook door ANP en andere vasoactieve peptiden [ Abraham 2019].

Bij hoogrisicopatiënten met behouden ejectiefractie weerspiegelt verhoogde LAVI verhoogde linkerventrikelvuldruk, fibro-ontsteking en is een sterke, continue marker van diastolische disfunctie en toekomstige cardiovasculaire gebeurtenissen. Interventies die de myocardprestaties kunnen verbeteren en de progressie van LAVI en andere structurele afwijkingen kunnen verminderen, kunnen ook cardiale morbiditeit en progressie naar stadium B/C HFpEF helpen voorkomen. In de PARAMOUNT-studie is aangetoond dat sacubitril-valsartan de NP-activiteit moduleert en LAVI vermindert in vergelijking met valsartan [Solomon 2012]. De afname van 2,6 ml/m2 met LCZ696 in vergelijking met een toename van 0,3 ml/m2 met valsartan (p=0,007 voor verschil) ten opzichte van een uitgangswaarde van 36 ml/m2 gedurende 36 weken lijkt klinisch significant te zijn bij deze patiënten met behouden ejectiefractie . Er is echter meer werk nodig om de implicaties van dit resultaat in stadium A/B HFpEF te begrijpen, vooral met behulp van nauwkeuriger gedefinieerde myocardiale structuur en functie met cardiale magnetische resonantiebeeldvorming (cMRI). Bovendien was er in de PARAGON-HF-studie (Solomon 2019) geen significant voordeel van sacubitril-valsartan bij patiënten met HFpEF met betrekking tot de primaire samengestelde uitkomst van ziekenhuisopname en overlijden. Het differentiële effect van sacubitril-valsartan versus valsartan met betrekking tot de linkerventrikelejectiefractie en stadium B versus C HFpEF vereist verdere evaluatie. Geen enkele studie heeft sacubitril-valsartan geëvalueerd bij patiënten met stadium A/B HFpEF, verhoogde natriuretische peptiden en abnormale LAVI.

Doel

Het hoofddoel van de PARABLE-studie is het beoordelen van de impact van sacubitril-valsartan versus alleen valsartan op structurele, functionele en biochemische afwijkingen van het myocardium in een asymptomatisch cohort met behouden ejectiefractie, cardiovasculaire risicofactoren, abnormale LAVI en verhoogde NP (hersentype natriuretisch peptide [BNP] en/of N-terminus van het prohormoon BNP [NT-proBNP]).

PARABLE test de hypothese dat sacubitril-valsartan versus valsartan alleen zou resulteren in gunstige effecten op de atriale en ventriculaire structuur en functie, waardoor progressie van hartafwijkingen in stadium B HFpEF wordt voorkomen.