Spersonalizowane prospektywne porównanie ARni z ArB u pacjentów ze zwiększeniem stężenia peptydu natriuretycznego (PARABLE)

Tło.

Skuteczna strategia profilaktyki ma kluczowe znaczenie dla powstrzymania ustalonej epidemii niewydolności serca i chorób sercowo-naczyniowych. Jest to szczególnie ważne w kontekście rosnącej częstości występowania HFpEF w stadium B i zaburzeń rozkurczowych lewej komory związanych z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą i wymaga diagnostyki środowiskowej oraz celowanych terapii zapobiegawczych. Indywidualizację ryzyka poza obecnością ustalonych czynników ryzyka można osiągnąć za pomocą oceny NP. Podwyższone NP w populacji z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową definiuje grupę bardziej podatną na dysfunkcję serca, niewydolność serca i inne incydenty sercowo-naczyniowe. Można to wykorzystać do stratyfikacji ryzyka w populacjach bezobjawowych, ukierunkowując je na te, które najprawdopodobniej będą wymagały intensywnej interwencji i obserwacji.

W prospektywnym, randomizowanym, pragmatycznym badaniu St Vincent's Screening TO Prevent Heart Failure (STOP-HF) [Ledwidge 2013], oparte na NP badania przesiewowe i opieka oparta na współpracy z lekarzem rodzinnym zapewniły wieloaspektową interwencję u pacjentów z czynnikami ryzyka niewydolności serca. Obejmowało to badania przesiewowe NP w społeczności, ulepszone stosowanie terapii modyfikującej RAAS, opiekę opartą na współpracy z lekarzem pierwszego kontaktu, a także coaching sercowo-naczyniowy dla pacjentów z łagodnym wzrostem BNP (>50 pg/ml). Interwencja zmniejszyła stopień niewydolności serca B i C, w większości przypadków była zachowana frakcja wyrzutowa, a także poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe wymagające hospitalizacji. To pierwsze tego typu badanie, wraz z drugim badaniem dotyczącym cukrzycy [Huelsmann 2013], wskazuje, że strategia oparta na biomarkerach oparta na skriningu NP wśród pacjentów z niewydolnością serca w stadium AB jest wykonalna i ma wpływ na niewydolność serca i inne choroby sercowo-naczyniowe. Badania te zostały włączone do wytycznych American Heart Association/American College of Cardiology z 2017 r., a także do innych międzynarodowych zaleceń dotyczących niewydolności serca.

Jednak strategia dotycząca biomarkerów STOP-HF, choć skuteczna, nie obejmuje specyficznej interwencji farmakologicznej związanej z biomarkerem przesiewowym, NP. Analiza uzupełniającego badania STOP-HF wspiera inne prace wykazujące, że pomniejszy allel C wariantu genetycznego rs198389 genu NPPB (w regionie promotora) jest związany z utrzymującymi się, podwyższonymi poziomami BNP w krążeniu i zmniejszoną częstością występowania lewej dysfunkcja komór w okresie pięcioletniej obserwacji. Dane te potwierdzają hipotezę, że zastosowanie LCZ696 do farmakologicznego podwyższenia NP może zapewnić ochronę serca u pacjentów z niewydolnością serca w stadium A/B. Ponieważ neprylizyna rozkłada biologicznie aktywny NP, LCZ696 zwiększa cykliczny monofosforan guanozyny (cGMP) w mięśniu sercowym, co zmniejsza sztywność naczyń i mięśnia sercowego, a także przerost. Może to poprawić strukturę i wydajność serca. NP stymulują również natriurezę, diurezę, rozszerzenie naczyń i wykazano, że mają działanie przeciwzwłóknieniowe i antysympatyczne, co może wzmocnić strategię zapobiegawczą STOP-HF o specyficzną interwencję farmakologiczną. [Ledwidge 2103, Phelan 2012, Potter 2006, Gardiner 2007]. Ekspresja BNP w tkance przedsionkowej u pacjentów z HFpEF w stadium B jest związana ze zwłóknieniem przedsionków, ekspresją prokolagenu i obecnością markera CD163 pochodzącego z monocytów i makrofagów [Watson 2020]. Dalsze analizy badania kontrolnego STOP-HF pokazują, że BNP silnie wiąże się z obecnością kardiomiopatii przedsionkowej, niezależnego czynnika prognostycznego wystąpienia nowych poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Podsumowując, dane te mogą potwierdzać rolę sakubitrylu-walsartanu w porównaniu z samym walsartanem w korzystnym modulowaniu podatności naczyniowej, struktury serca, funkcji serca, jak również progresji nieprawidłowości strukturalnych i czynnościowych lewego przedsionka u pacjentów z HFpEF w stadium B. Jeśli struktura i funkcja lewego przedsionka są również związane z nowymi poważnymi niepożądanymi zdarzeniami sercowo-naczyniowymi, interwencja może również modulować zdarzenia sercowo-naczyniowe. Wreszcie, opracowano nowe metody obrazowania funkcji serca CMRI, takie jak CMR e', które pozwolą na pełną charakterystykę wpływu interwencji na układ sercowo-naczyniowy, w tym w podgrupach pacjentów z ustaloną kardiomiopatią przedsionkową.

Uzasadnienie badania

Podwyższony NP w populacji ryzyka niezależnie identyfikuje ryzyko sercowo-naczyniowe, które może być szczególnie ukierunkowane przez LCZ696. U niewielkiego odsetka pacjentów (<5%) z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego i podwyższonym NP będzie obecna znaczna bezobjawowa dysfunkcja skurczowa LV i w przypadku tych pacjentów konieczna jest terapia modyfikująca RAAS. Istnieje jednak większa grupa pacjentów z podwyższonym NP, u których występuje HFpEF w stadium B, z dysfunkcją rozkurczową lub bez niej. Pacjenci ci mogą mieć przedkliniczną lub bezobjawową dysfunkcję rozkurczową lewej komory (ALVDD), kardiomiopatię przedsionkową (AC) lub obie te choroby i są narażeni na zwiększone ryzyko niewydolności serca i innych zdarzeń sercowo-naczyniowych [Watson 2020].

Wzrost NP w stadium B HFpEF, ALVDD i AC jest prawdopodobnie sygnałem włóknisto-zapalnym, który z kolei przyczynia się do przebudowy tkanek, choroby naczyniowej, sztywnienia mięśnia sercowego i dysfunkcji lewej komory. Na przykład nadciśnienie tętnicze, częsty czynnik ryzyka ALVDD, jest związane z niepożądanym gromadzeniem się tkanki włóknistej, a badania wykazały silny związek między sztywnością komór, zawartością kolagenu w mięśniu sercowym i poziomami markerów obrotu kolagenu w mięśniu sercowym [Hogg 2004, Querejeta 2004] . Zapalenie serca, zwłóknienie i przerost napędzają patofizjologię [Gardiner 2007, Martos 2007] związaną z chorobami naczyniowymi, zesztywnieniem mięśnia sercowego oraz dysfunkcją lewego przedsionka i lewej komory. [Phelan 2012, Jannuzzi 2019] Przerwanie tego procesu patofizjologicznego na wczesnym etapie przed rozwojem dysfunkcji komorowej może zapobiec lub spowolnić rozwój niewydolności serca, a także mieć wpływ na rozwój innych zdarzeń sercowo-naczyniowych napędzanych tym procesem patofizjologicznym. Może to być szczególnie ważne w profilaktyce rozwoju podtypu HFpEF w stadium C, charakteryzującego się starszym wiekiem, podwyższonym LAVI, migotaniem przedsionków i przewlekłą chorobą nerek, co naraża pacjentów na bardzo duże ryzyko wystąpienia działań niepożądanych [Shah 2015]. Co ważne, obecnie nie ma specyficznej terapii modyfikującej przebieg choroby dla tych pacjentów poza konwencjonalną kontrolą czynników ryzyka.

W związku z tym hamowanie RAAS zmniejszy profibrotyczny wpływ angiotensyny II. Dodatek sakubitrilu, który zmniejsza degradację endogennych, chroniących serce NP, może zmniejszyć ciśnienie tętna, sztywność mięśnia sercowego i zwiększyć korzystne działanie przeciwzapalne i przeciwzwłóknieniowe NP poza konwencjonalną terapią modyfikującą RAAS. W tym ostatnim może pośredniczyć wpływ na wrodzony układ odpornościowy, zapalenie włókniste i makrofagi pochodzące z monocytów w mięśniu sercowym [Watson 2020].

Kilka badań wykazało, że współzależność między mięśniem sercowym a macierzą pozakomórkową (ECM) można obecnie ocenić poprzez analizę próbek surowicy markerów obrotu kolagenu. [Martos 2007, Querejeta 2007] Zmienione poziomy markerów kolagenu w surowicy (np. kolagen 1A1) i metaloproteinazy macierzy (np. MMP-2 i MMP-9) sugerują zwiększony obrót kolagenu związany ze zwłóknieniem w rozkurczowej niewydolności serca. [Martos, 2007, Ahmed 2006, Nikishimi 2006] Inne biomarkery budowy i funkcji serca istotne w ALVDD/AC obejmują galektynę 3 i ST-2, biomarkery przebudowy serca i zwłóknienia tkanek. Wreszcie, cGMP, który osłabia szlaki aktywacji i zmniejsza hipertrofię, zwłóknienie, toksyczność komórkową i nieprzystosowaną przebudowę mięśnia sercowego, może być również modulowany przez sakubitryl-walsartan, nie tylko poprzez hamowanie rozpadu BNP, ale także ANP i innych peptydów wazoaktywnych. Ibrahim 2019].

U pacjentów wysokiego ryzyka z zachowaną frakcją wyrzutową podwyższony LAVI odzwierciedla zwiększone ciśnienie napełniania lewej komory, stan zapalny włóknisty i jest silnym, ciągłym wskaźnikiem dysfunkcji rozkurczowej, jak również przyszłych incydentów sercowo-naczyniowych. Interwencje, które mogłyby poprawić wydajność mięśnia sercowego i zmniejszyć progresję LAVI i innych nieprawidłowości strukturalnych, mogą również pomóc w zapobieganiu chorobom serca i progresji do stadium B/C HFpEF. W badaniu PARAMOUNT [Solomon 2012] wykazano, że sakubitryl-walsartan moduluje aktywność NP i zmniejsza LAVI w porównaniu z walsartanem. Zmniejszenie o 2,6 ml/m2 w przypadku LCZ696 w porównaniu ze wzrostem o 0,3 ml/m2 w przypadku walsartanu (p=0,007 dla różnicy) od wartości wyjściowej 36 ml/m2 w ciągu 36 tygodni wydaje się być klinicznie istotne u tych pacjentów z zachowaną frakcją wyrzutową . Konieczne są jednak dalsze prace, aby zrozumieć implikacje tego wyniku w stadium A/B HFpEF, zwłaszcza przy użyciu dokładniej określonej struktury i funkcji mięśnia sercowego za pomocą obrazowania metodą rezonansu magnetycznego serca (cMRI). Ponadto w badaniu PARAGON-HF (Solomon 2019) nie stwierdzono istotnych korzyści ze stosowania sakubitrylu-walsartanu u pacjentów z HFpEF w odniesieniu do głównego złożonego wyniku hospitalizacji i zgonu. Zróżnicowane działanie sakubitrylu-walsartanu i walsartanu w odniesieniu do frakcji wyrzutowej lewej komory oraz stadium B i C HFpEF wymaga dalszej oceny. W żadnym badaniu nie oceniano sakubitrylu-walsartanu u pacjentów z HFpEF w stadium A/B, podwyższonym stężeniem peptydów natriuretycznych i nieprawidłowym LAVI.

Cel

Głównym celem badania PARABLE jest ocena wpływu sakubitrylu-walsartanu w porównaniu z samym walsartanem na nieprawidłowości strukturalne, czynnościowe i biochemiczne mięśnia sercowego w kohorcie bezobjawowej z zachowaną frakcją wyrzutową, czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego, nieprawidłowym LAVI i podwyższonym NP (typ mózgu peptyd natriuretyczny [BNP] i/lub N-końcowy prohormon BNP [NT-proBNP]).

PARABLE testuje hipotezę, że sakubitryl-walsartan w porównaniu z samym walsartanem miałby korzystny wpływ na strukturę i funkcję przedsionków i komór, zapobiegając w ten sposób progresji nieprawidłowości serca w fazie B HFpEF.