Personlig prospektiv sammenligning af ARni med ArB hos patienter med natriuretisk peptidforhøjelse (PARABLE)

Baggrund.

En effektiv forebyggelsesstrategi er afgørende, hvis den etablerede epidemi af hjertesvigt og hjerte-kar-sygdomme skal dæmpes. Dette er særligt vigtigt i forbindelse med stigende samfundsprævalens af stadium B HFpEF og venstre ventrikulære diastoliske abnormiteter forbundet med hypertension og diabetes og kræver samfundsdiagnostik og målrettede forebyggende terapier. Individualisering af risiko ud over tilstedeværelsen af ​​etablerede risikofaktorer kan opnås med NP-vurdering. Forhøjet NP i en population med etableret kardiovaskulær sygdom definerer en gruppe, der er mere tilbøjelig til hjertedysfunktion, hjertesvigt og andre kardiovaskulære hændelser. Dette kan bruges til at risikostratificere asymptomatiske populationer, rettet mod dem, der med størst sandsynlighed har brug for intensiv intervention og opfølgning.

I det prospektive, randomiserede, pragmatiske St Vincent's Screening TO Prevent Heart Failure (STOP-HF) forsøg [Ledwidge 2013] gav NP-baseret screening og samarbejdsbehandling med almen praksis en mangesidet intervention til patienter med risikofaktorer for hjertesvigt. Dette involverede community NP-screening, forbedret brug af RAAS-modificerende terapi, kollaborativ behandling med almen praksis samt kardiovaskulær coaching til patienter med milde forhøjelser af BNP (>50 pg/ml). som var bevaret ejektionsfraktion, samt større uønskede kardiovaskulære hændelser, der krævede indlæggelse. Denne første undersøgelse af typen, sammen med en anden undersøgelse i diabetes [Huelsmann 2013], indikerer, at en biomarkørdrevet strategi baseret på NP-screening blandt hjertesvigtpatienter i fase AB er mulig og har en indvirkning på hjertesvigt og andre kardiovaskulære sygdomme. Disse undersøgelser er blevet indarbejdet i 2017 American Heart Association/American College of Cardiology-retningslinjer samt andre internationale retningslinjer for hjertesvigt.

Men selvom den er vellykket, mangler STOP-HF-biomarkørstrategien en specifik farmakologisk intervention knyttet til screeningsbiomarkøren, NP. En analyse af STOP-HF-opfølgningsstudiet understøtter andet arbejde, der viser, at den mindre C-allel af genetisk variant rs198389 af NPPB-genet (i promotorregionen) er forbundet med vedvarende, forhøjede cirkulerende niveauer af BNP og reduceret forekomst af venstre ventrikulær dysfunktion over en femårig opfølgningsperiode. Disse data understøtter hypotesen om, at brug af LCZ696 til farmakologisk hævning af NP kunne give kardiobeskyttelse hos patienter med hjertesvigt i stadium A/B. Da neprilysin nedbryder biologisk aktiv NP, øger LCZ696 myokardiecyklisk guanosinmonofosfat (cGMP), hvilket reducerer vaskulær og myokardiestivhed samt hypertrofi. Dette kan forbedre hjertets struktur og ydeevne. NP'er stimulerer også natriurese, diurese, vasodilatation og har vist sig at have anti-fibrotiske og anti-sympatiske fordele, som kunne forstærke STOP-HF forebyggende strategi med en specifik farmakologisk intervention. [Ledwidge 2103, Phelan 2012, Potter 2006, Gardiner 2007]. Atrielt vævsgenekspression af BNP hos patienter med stadium B HFpEF er forbundet med atriel fibrose, procollagenekspression og tilstedeværelse af M2 monocyt-afledt makrofagmarkør CD163 [Watson 2020]. Yderligere analyser af STOP-HF-opfølgningsstudiet viser, at BNP associerer stærkt med tilstedeværelsen af ​​atriel kardiomyopati, en uafhængig forudsigelse for nye alvorlige kardiovaskulære hændelser.

Tilsammen kunne disse data understøtte en rolle for sacubitril-valsartan versus valsartan alene i gunstigt at modulere vaskulær compliance, hjertestruktur, hjertefunktion samt progression af venstre atrielle strukturelle og funktionelle abnormiteter blandt patienter med stadium B HFpEF. Hvis venstre atriel struktur og funktion også er forbundet med nye alvorlige uønskede kardiovaskulære hændelser, kan interventionen også modulere kardiovaskulære hændelser. Endelig er der udviklet nye CMRI billeddiagnostiske mål for hjertefunktion, såsom CMR e', og de vil muliggøre fuld karakterisering af den kardiovaskulære påvirkning af interventionen, herunder i undergrupper af patienter med etableret atriel kardiomyopati.

Begrundelse for undersøgelsen

Forhøjet NP i en risikopopulation identificerer uafhængigt kardiovaskulær risiko, som specifikt kan målrettes af LCZ696. Hos en lille del af patienterne (<5%) med kardiovaskulære risikofaktorer og forhøjet NP vil der være signifikant asymptomatisk LV systolisk dysfunktion, og for disse er RAAS modificerende behandling påkrævet. Der er dog en større gruppe patienter med forhøjet NP, som har stadium B HFpEF, med eller uden diastolisk dysfunktion. Disse patienter kan have præklinisk eller asymptomatisk venstre ventrikulær diastolisk dysfunktion (ALVDD), atriel kardiomyopati (AC) eller begge dele og har øget risiko for hjertesvigt og andre kardiovaskulære hændelser [Watson 2020].

Stigningen i NP i stadie B HFpEF, ALVDD og AC er sandsynligvis et fibro-inflammatorisk signal, som igen bidrager til vævsremodellering, vaskulær sygdom, myokardieafstivning og venstre ventrikulær dysfunktion. For eksempel er hypertension, en almindelig risikofaktor for ALVDD, forbundet med en negativ ophobning af fibrøst væv, og undersøgelser har vist en stærk sammenhæng mellem ventrikulær stivhed, myokardiekollagenindhold og plasmaniveauer af myokardiekollagenomsætningsmarkører [Hogg 2004, Querejeta 2004] . Hjertebetændelse, fibrose og hypertrofi driver patofysiologien [Gardiner 2007, Martos 2007] forbundet med vaskulær sygdom, myokardieafstivning og venstre atriel såvel som venstre ventrikulær dysfunktion. [Phelan 2012, Jannuzzi 2019] At afbryde denne patofysiologiske proces på et tidligt stadium før udviklingen af ​​ventrikulær dysfunktion kan forhindre eller bremse udviklingen til hjertesvigt og også have en indvirkning på udviklingen af ​​andre kardiovaskulære hændelser drevet af denne patofysiologiske proces. Dette kan være særligt vigtigt for forebyggelse af udviklingen af ​​en undertype af stadium C HFpEF karakteriseret ved højere alder, forhøjet LAVI, atrieflimren og kronisk nyresygdom, som sætter patienter i meget høj risiko for uønskede udfald [Shah 2015]. Det er vigtigt, at der i øjeblikket ikke findes nogen specifik sygdomsmodificerende behandling for disse patienter, ud over konventionel risikofaktorkontrol.

Følgelig vil undertrykkelse af RAAS reducere den pro-fibrotiske virkning af angiotensin II. Tilsætning af sacubitril, som reducerer nedbrydning af endogene, kardiobeskyttende NP'er, kan reducere pulstryk, myokardiestivhed og forstærke de gavnlige antiinflammatoriske og anti-fibrotiske virkninger af NP'er ud over konventionel RAAS-modificerende terapi. Sidstnævnte kan formidles gennem påvirkninger af det medfødte immunsystem, fibro-inflammation og monocyt-afledte-makrofager i myokardiet [Watson 2020].

Adskillige undersøgelser har vist, at samspillet mellem myokardiet og den ekstracellulære matrix (ECM) nu kan evalueres via analyse af serumprøver af markører for kollagenomsætning. [Martos 2007, Querejeta 2007] Ændrede serumniveauer af kollagenmarkører (f.eks. Collagen 1A1) og matrixmetalloproteinase (f.eks. MMP-2 og MMP-9) tyder på øget kollagenomsætning forbundet med fibrose ved diastolisk hjertesvigt. [Martos, 2007, Ahmed 2006, Nikishimi 2006] Andre biomarkører for hjertestruktur og -funktion af relevans i ALVDD/AC inkluderer Galectin 3 og ST-2, biomarkører for hjerteombygning og vævsfibrose. Endelig kan cGMP, som sløver aktiveringsveje og mindsker hypertrofi, fibrose, cellulær toksicitet og maladaptiv remodellering i myokardiet, også moduleres af sacubitril-valsartan, ikke kun gennem hæmning af nedbrydning af BNP, men også ANP og andre vasoaktive peptider [ Ibrahim 2019].

Hos højrisikopatienter med bevaret ejektionsfraktion afspejler forhøjet LAVI øget venstre ventrikelfyldningstryk, fibro-inflammation og er en stærk, kontinuerlig markør for diastolisk dysfunktion såvel som fremtidige kardiovaskulære hændelser. Interventioner, der kunne forbedre myokardieydelsen og reducere progression af LAVI og andre strukturelle abnormiteter, kan også hjælpe med at forhindre hjertesygelighed og progression til stadium B/C HFpEF. Sacubitril-valsartan har vist sig at modulere NP-aktivitet og reducere LAVI i sammenligning med valsartan i PARAMOUNT-studiet [Solomon 2012]. Reduktionen på 2,6 mL/m2 med LCZ696 sammenlignet med en stigning på 0,3 mL/m2 med valsartan (p=0,007 for forskel) fra en baseline på 36 mL/m2 over 36 uger ser ud til at være klinisk signifikant hos disse patienter med bevaret ejektionsfraktion . Der kræves dog yderligere arbejde for at forstå implikationerne af dette resultat i fase A/B HFpEF, især ved at bruge mere præcist defineret myokardiestruktur og funktion med hjertemagnetisk resonansbilleddannelse (cMRI). I PARAGON-HF-studiet (Solomon 2019) var der desuden ingen signifikant fordel ved sacubitril-valsartan hos patienter med HFpEF med hensyn til det primære sammensatte resultat af hospitalsindlæggelse og død. Den differentielle effekt af sacubitril-valsartan versus valsartan i forhold til venstre ventrikulær ejektionsfraktion samt stadium B versus C HFpEF kræver yderligere evaluering. Ingen undersøgelse har evalueret sacubitril-valsartan hos patienter med stadium A/B HFpEF, forhøjede natriuretiske peptider og unormal LAVI.

Sigte

Hovedformålet med PARABLE-studiet er at vurdere indvirkningen af ​​sacubitril-valsartan versus valsartan alene på strukturelle, funktionelle og biokemiske abnormiteter i myokardiet i en asymptomatisk kohorte med bevaret ejektionsfraktion, kardiovaskulære risikofaktorer, unormal LAVI og forhøjet NP (hjernetype). natriuretisk peptid [BNP] og/eller N-terminal af prohormonet BNP [NT-proBNP]).

PARABLE tester hypotesen om, at sacubitril-valsartan versus valsartan alene ville resultere i gavnlige virkninger på atriel og ventrikulær struktur og funktion og derved forhindre progression af hjerteabnormaliteter i fase B HFpEF.